The Methylation Cycle Cytosine and dervatives Synthesis of

The Methylation Cycle

Cytosine and dervatives

Synthesis of SAM is the methyl donor in biological rxn-s

DNA with cytosine flipped-out in MMT complex

DNA and DNA-methyltransferase comlex

Epigenetikai változások = genom metiláció kb. az összes daganatok 65%-ában metilációs rendellenesség mutatható ki http: //www. epigenx. com/methylation-cancer. htm

DNS metiláció mutációt okozhat a humán genomban a számítottnál kevesebb Cp. G dinukleotid van, feltehetően az 5 -metilcitozin timinné (U) történő dezaminációjának következtében

Promoter/enhancer repression and repressor activation by imprinted allele is silent imprinted allele is active

Clustered imprinted genes

Cp. G dinukleotidot metiltranszferázok metilálják DNMT 1 – fenntartja a DNS metilációs mintázatát új DNS szintézisét követően DNMT 3 a and 3 b – ‘de novo’ metiltranszferázok normális, hogy a Cp. G dinukleotidok metilálódnak a genom kb. 30 000 nem-metilált Cp. G ‘sziget’-et tartalmaz 50– 60%-ban génekkel asszociált általában azok promoter régiójában Cp. G szigetek normálisan nem metilálódnak (!)

Human Cp. G-island genes Cp. G-s in the first 10 kbase

Distribution of Cp. G islands in the human genome red: Cp. G island green: late-replicating DNA

DNS metilázok daganatsejtekben • DNMT 1 m. RNS (‘maintenance’ methylation) csökkent !!! • DNMT-3 b m. RNS (a Cp. G szigetek ‘de novo’ metilációja) megnövekedett !!! • ez magyarázza a paradoxont: – globális hipometiláció – a Cp. G szigetek hipermetilációja DNMT-3 b a daganatterápia egyik ‘moleculáris célpontja’ (a TSG-k funkciójának visszaállítására)

Epigenetic and genetic interactions in tumorigenesis MLH 1 mismatch repair: MIN+ p 16 INK 4 a cdk inhibitor: bypass of the early mortality checkpoint Mo GSTP 1 glutathione S transferase: oxidative DNA damage

Promoter Cp. G island hypermethylation in sporadic cancers Gene Function familiar, tumor suppressor genes VHL angiogenesis p 16 cdk inhibitor E-cad cell adhesion MLH 1 mismatch repair BRCA 1 damage repair LKB 1 ser/thr kinase other proliferation-related genes p 15 cdk inhibitor ER estrogen receptor TF O 6 MGMT repair of guanosine methyl adducts GSTPI prevention of oxidative DNA damage TIMP 3 inhibitor of tissue metalloproteases DAPK 1 IF-induced apoptosis p 73 p 53 -like gene Tumor RCC solid lymphomas breast, thyroid, etc. colon, gastr, endometr breast, ovarial colon, breast AML, ALL breast, colon, leukemias brain, colon, lung, lymph. breast, prostate, renal colon, renal, brain BCL, lung lymphomas

Methylation in normal and cancer cell normal cancer nuclosome with deacetylated histones, HAT: histone acetylase, CA: co-activator, TF: transcription factors, DNMT: DNA methyl transferase, MBP: methyl cytosine binding proteins, HDAC: histone de-acetylases

normal Promoter methylation in normal and cancer cell tumor A 1, A 2, A 3: activators, HDAC: histone deacetylase, R 1, R 2, SIN 3: repressors, CBP: c. AMP-response binding, MBP: methyl cytosine binding protein

Disease-causing mutations in DNMT 3 b and Me. CP 2 Rett syndrome (a) ICF: immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies syndrome (b) Rett syndrome: X-linked mental retardation