TETRACICLINAS CLORANFENICOL Y MACROLIDOS Grupo N 6 Dr

TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y MACROLIDOS Grupo N. 6 Dr. Alejandro Álvarez Farmacología Sección 1300

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas • Afectan a la subunidad 30 s ribosomal: Aminoglucosidos, Tetraciclinas • Afectan a la subunidad 50 S ribosomal: Cloranfenicol, Macrólidos, Clindamicina, Acido fusidico.

Tetraciclina • Son un grupo de antibióticos, unos naturales y otros obtenidos por Semi síntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. A partir de varias especies de Streptomices (clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina) o bien por semisíntesis (tetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina y minociclina).

Clasificación

Clasificación según generación

Mecanismo de Acción y Resistencia • • El antibiótico accede al interior celular por un doble mecanismo de difusión pasiva y transporte activo. Una vez allí, se une a la subunidad 30 S del ribosoma bacteriano bloqueando la fijación del aminoacil-t. RNA al sitio aceptor (A) del complejo formado por el m. RNA y la subunidad 50 S del ribosoma. De esta forma, actúan como bacteriostáticos al impedir la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento. La resistencia a tetraciclinas se establece lentamente y son inducibles. El mecanismo se basa en un proceso por el que la bacteria impide la penetración del antibiótico desde el exterior. La resistencia es cruzada para todas las tetraciclinas y se transmite por plásmidos.

Espectro • Amplio, actúan sobre bacilos y cocos Gram (+), bacilos Gram (-) [H. influenzae, Brucella, Legionella pneumophyla, Helicobacter pilory, Borrelia recurrentis], así como sobre Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia y Espiroquetas.

Farmacocinetica • • • Las tetraciclinas son drogas que se absorben en el tracto gastrointestinal, fundamentalmente a nivel del estómago e intestino delgado superior, la absorción es menos completa a nivel del tracto intestinal inferior. La absorción aumenta en ayunas y disminuye si se administra con leche u otros productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio y magnesio, quelantes con cationes divalentes de calcio, bismuto y hierro, preparados de huevos y bicarbonato de sodio, posiblemente en relación al p. H gástrico. La absorción oral de las tetraciclinas varía dependiendo de la tetraciclina considerada. Se distribuyen ampliamente en todos los tejidos y líquidos por su gran liposolubilidad, en particular las tetraciclinas de acción prolongada. Las principales vías de eliminación son el riñón y el sistema hepatobiliar.

• • La eliminación por la orina varía según el compuesto, siendo muy escasa para la minociclina (6%), aumentado en clortetraciclina (18%), doxiciclina (42%) y tetraci clina (60%). Se acumula en huesos y dientes, pasa la barrera fetoplacentaria, habitualmente se excreta en elevadas concentraciones en la leche materna. Las tetraciclinas no deben ser usadas en pacientes con insuficiencia renal, excepto la doxiciclina que no requiere ajustar la dosis. Las tetraciclinas pueden ser removidas lentamente por hemodiálisis, pero no por diálisis peritoneal. Las tetraciclinas deben ser usadas con precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido a su potencial hepatotoxicidad

• Se distribuyen muy bien por todos los órganos, pasan barrera placentaria, pero no BHE. Se metabolizan parcialmente y se eliminan fundamentalmente por filtración glomerular (cuidado en insuficiencia renal), también por bilis, heces y leche materna.

Farmacocinética • Absorción: Varia su absorción oral desde un 30% (clortetraciclina) a mas de un 90% • • (doxiciclina y minociclina). Forma complejos insolubles con Ca 2 (leche y derivados), Mg 2 , Fe 3 y Al 3 (antiacidos). • Distribución: Se unen a las proteinas plasmáticas de forma variable desde un 20% (oxitetraciclina) a un 90% (doxiciclina). La tl/2 oscila entre 4 -6 hr. (clortetraciclina) a 12 -20 hr. (doxiciclina). Se distribuye muy bien por todos los organos. Se concentra en higado. Pasa barrera placentaria. • Excreción: Se metabolizan parcialmente y se eliminan fundamentalmente por filtracion glomerular (cuidado en insuficiencia renal), tambien por bilis, heces y leche materna.

Clasificación • • Clortetraciclina ( Dermosa Aureomicina) Mecanismo de Acción: Actúa interfiriendo en la síntesis proteica bacteriana. Presenta amplio espectro antibacteriano, incluyendo especies Gram+ y Gram-, aeróbicas y anaeróbicas, espiroquetas, micoplasmas, clamidias, rickettsias y algunos grandes virus. Farmacocinetica: la absorción por vía oral es de solo del 30% (baja), 60 a 80% (intermedia). Efectos Adversos: Las reacciones adversas más frecuentes a las tetraciclinas son de tipo digestivo, especialmente náuseas, vómitos y diarrea. Menos frecuentes son las alteraciones dermatológicas, manifestadas como fotodermatitis y onicolisis. Aún más raras son las alteraciones genitourinarias, con incrementos en los valores de nitrógenouréico en sangre y de creatinina sérica.

Dosificacion • – Adultos, oral: 250 a 500 mg/6 horas. • – Niños mayores de 8 años: 6. 25 a 12. 5 mg/kg/6 horas. • – Normas para la correcta administración: Administrar con el estómago vacio (1 hora antes ó 2 horas después de las comidas).

Demeclociclina • • • Antibiótico derivado de la tetraciclina que inhibe la acción de la vasopresina, por lo que es causante de diabetes insípida nefrogénica y es útil para el tratamiento del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Efectos Adversos: Más comunes: Dientes descoloridos (en los infantes y los niños); aumento de la sensibilidad de la piel a la luz del sol Menos comunes: Aumento excesivo en la frecuencia o en la cantidad de orina; aumento de la sed; cansancio o debilidad inusuales Raros: Dolor de abdomen; fontanela (área blanda en la cabeza) sobresaliente en los infantes; dolor de cabeza; pérdida del apetito; náusea o vómito; cambios visuales; piel amarilla

Dosificación

Oxitetraciclina (Terramicina) Está indicada en infecciones causadas por los siguientes microorganismos: • Escherichia coli. • Enterobacter aerogenes • Infecciones respiratorias y del tracto urinario causadas por Klebsiella spp. • Infecciones del tracto respiratorio superior • Colera • Fiebre de la garrapata causada por Rickettsias, etc.

Efectos Adversos • • • Trastornos del Sistema Sanguíneo y Linfático: Anemia hemolítica, Trombocitopenia. Trastornos del Sistema Inmune: Reacción Anafiláctica, Hipersensibilidad. Trastornos del Metabolismo y la Nutrición: Disminución del apetito. Trastornos del Sistema Nervioso: Hipertensión intracraneal benigna. Trastornos Cardiacos: Pericarditis. Trastornos Gastrointestinales: Úlcera esofágica, Diarrea, Náusea, Vómito, Inflamación Anal, Decoloración Dental. Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo: Urticaria, exantema eritematoso, Dermatitis exfoliativa, reacción de Fotosensibilidad. Trastornos Músculo Esquelético y de Tejido Conjuntivo: Lupus eritematoso sistémico. Trastornos Congénitos, Familiares y Genéticos: Hipoplasia dental. Investigaciones: Aumento de urea en sangre.

• Vía de administración: oral. Se aconseja la administración de cantidades suficientes de líquidos al tomar las cápsulas, con objeto de que no quede nada del medicamento en el esófago y reducir la posibilidad de esofagitis y ulceraciones (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes deben ser advertidos de no acostarse por lo menos media hora después de la toma del medicamento.

Dosis La dosis total diaria debe ser administrada en dosis divididas equitativamente, dadas cada 6 horas. El tratamiento debe continuarse por lo menos 24 -48 horas después de que hayan cedido los síntomas y la fiebre. • Adultos: La dosis diaria habitual de oxitetraciclina es de 1 a 2 g, divididos en cuatro tomas iguales, dependiendo de la gravedad de la infección. En los adultos con una infección de severidad promedio, la dosis habitual de 1 g diario puede darse en tomas de 500 mg dos veces al día. • Niños mayores de ocho años: La dosis diaria habitual es de 25 a 50 mg/Kg de peso corporal, dividido en cuatro tomas iguales. • Sobredosificación o ingesta accidental: No se han registrado casos de sobredosis con el uso de oxitetraciclina oral. En caso de sobredosificación está indicado el tratamiento con medidas generales sintomáticas y de soporte.

Tetraciclina • La tetraciclina está indicada en las infecciones de las vías respiratorias, digestivas, genitourinarias y otros sistemas orgánicos causadas por los siguientes microorganismos sensibles: Rickettsias, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia recurrentis, Chlamydia sp, espiroquetas.

Farmacocinética y Farmacodinamia • El clorhidrato de tetraciclina tiene actividad principalmente bacteriostática, actuando a nivel del ribosoma bacteriano en la subunidad 30 s inhibiendo la síntesis de proteínas en bacterias que están en fase de reproducción. • Se consideran susceptibles de la actividad antibacteriana de la tetraciclina aquellas bacterias cuya concentración mínima inhibitoria no sea mayor de 4 microgramos/ml y se consideran de mediana susceptibilidad cuando se encuentran en el rango de 4 a 12. 5 microgramos/ml.

• La tetraciclina se liga aproximadamente en 65% a proteínas plasmáticas, se distribuye en el organismo y se concentra en hígado, excretándose por medio de la bilis al intestino del cual se reabsorbe parcialmente. La concentración biliar es, en término medio, de 5 a 10 veces mayor que los valores plasmáticos simultáneos. • La penetración en casi todos los demás líquidos y tejidos es excelente. La tetraciclina se puede encontrar en líquido cefalorraquídeo a concentraciones bajas cuando se administra por vía oral. • El clorhidrato de tetraciclina se excreta por orina y heces.

Efecto Adverso • Efectos Adversos: Las tetraciclinas pueden causar las siguientes reacciones secundarias adversas: anorexia, náuseas, vómito, diarrea, glositis, disfagia, enterocolitis, lesiones en región anogenital, rash maculopapular y eritematoso, dermatitis exfoliativa y fotosensibilización de la piel. Se ha reportado anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia. Puede haber hipertensión intracraneana benigna en adultos. • El empleo de tetraciclinas durante el desarrollo dentario (en la segunda mitad del embarazo, en la infancia y niñez hasta la edad de 12 años) puede causar decoloración permanente de los dientes, los cuales pueden adquirir una tonalidad amarilla, grisácea o café.

Dosis • Dosis y vía de administración: Oral. Se recomienda administrar el medicamento una hora antes o dos horas después de los alimentos: • En adultos: 1 a 2 g diarios según la gravedad de la infección, dividido en 2 a 4 tomas. En infecciones severas, pueden requerirse 500 mg cuatro veces al día. • En niños mayores de 8 años de edad: 25 a 50 mg/kg por día en 4 dosis iguales. Duración mínima del tratamiento: 5 días. • No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia. • Sobredosificacion o ingesta accidental: No se conoce antídoto específico. Se recomienda lavado gástrico y administración de leche o antiácidos para bloquear la absorción

Limeciclina (Tetralisal) • Está indicada en el tratamiento del acné por su alta actividad frente a Propionibacterium acnes. Su amplio espectro de actividad le confiere eficacia en las infecciones por Treponema pallidum en los casos de alergia a betalactámicos e infecciones por Spirochetas, como en la enfermedad de Lyme, así como gonococo, Haemophilus influenzae, Pasteurella, Rickettsia, Leptospira, Mycoplasma pneumoniae, E. urealyticum y Chlamydia.

Farmacocinética y Farmacodinamia • La limeciclina es un antibiótico de amplio espectro, que pertenece a la familia de tetraciclinas; su efecto sobre el acné aún no se ha dilucidado con exactitud; sin embargo, el efecto parece ser consecuencia –en parte– de la inhibición del crecimiento de Propionibacterium acnes sobre la superficie cutánea. • El mecanismo de acción a nivel de los ribosomas bacterianos se realiza por medio de dos procesos: • El primero es por difusión pasiva a través de los poros hidrofílicos de la membrana celular a nivel de la proteína IA. • El segundo involucra un sistema de transporte activo a través de la membrana citoplasmática, provocando la inhibición de la síntesis proteica.

• Efectos Adversos: Se han reportado alteraciones gastrointestinales como náuseas, pirosis, epigastralgia, diarrea, enterocolitis y glositis. Reacciones de hipersensibilidad como urticaria, rash, prurito o edema de Quincke y reacciones de fotosensibilidad. Algunos trastornos hematológicos como en otras tetraciclinas: anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia. • Vía de administración: Oral.

Dosis • Acné severo: Tomar 600 mg al día durante 15 días y continuar con 300 mg diariamente como dosis de mantenimiento. • Acné moderado a leve: Tomar 300 mg al día durante 15 días y continuar con 150 mg diariamente como dosis de mantenimiento. • En cualquier otra indicación diferente al tratamiento del acné, la dosis en adultos es de 600 mg al día divididas en dos tomas. • No debe ser administrado en mujeres embarazadas ni en periodo de lactancia.

Doxiciclina (Vibramicina) • La doxiciclina está indicada en infecciones causadas por los siguientes microorganismos: • Fiebre manchada de las Montañas Rocallosas, fiebre tifoidea y grupo tifoideo, fiebre Q, fiebres ricketsiana y por garrapatas causadas por Rickettsiae. • Infecciones respiratorias causadas por Mycoplasma pneumoniae. • Psittacosis causada por Chlamydia psittacci. • Linfogranuloma venéreo causado por Chlamydia trachomatis. • Infecciones uretrales, endocervicales o rectales de los adultos debidas a Chlamydia trachomatis. • Tracoma causado por Chlamydia trachomatis.

• Propiedades Farmacocinéticas: La doxiciclina se absorbe prácticamente en su integridad después de administrarse de forma oral. Los estudios reportados hasta la fecha indican que la absorción de doxiciclina no se modifica notablemente por la ingestión de comida o leche, a diferencia de lo observado con algunas otras tetraciclinas. • Propiedades Farmacodinámicas: La doxiciclina es principalmente bacteriostática y se cree que ejerce su efecto antimicrobiano gracias a la inhibición de la síntesis de proteínas.

• Efectos Adversos: Anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia y eosinofilia. Disminución del apetito. Manchado microscópico marrón-negro de la glándula tiroidea. Artralgia, mialgia. Aumento de urea en sangre. • Dosis: Se debe recordar que la dosis usual y la frecuencia de administración de la doxiciclina son diferentes a las de la mayoría de las tetraciclinas. Si se excede la dosis recomendada, se puede causar un aumento de la incidencia de efectos secundarios.

• Adultos: 200 mg en el primer día de tratamiento (administrados en dosis única o como 100 mg cada 12 horas), seguido de una dosis de mantenimiento de 100 mg/día (administrado en una dosis única o 50 mg cada 12 horas). • Para niños mayores de 8 años de edad: El esquema recomendado de dosificación en niños que pesen menos de 45 kg es de 4. 4 mg/kg de peso corporal (dado en una sola dosis diaria o en dosis divididas en el primer día de tratamiento), seguido de 2. 2 mg/kg de peso corporal (dado en dosis única diaria o dividido en dosis), en los días siguientes. • Deberá evitarse el uso de la doxiciclina en madres lactantes.

Minociclina (Minocin) • • Es un agente antiinfeccioso que pertenece a la clase de las tetraciclinas. Es un polvo amarillo cristalino relativamente soluble o soluble en agua, poco soluble en alcohol e insoluble en cloroformo y éter. Se disuelve en soluciones alcalinas, hidróxidos y carbonatos. Está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por cepas sensibles de los siguientes microorganismos: Linfogranuloma venéreo causado por Chlamydia trachomatis. Ricketssia sp (fiebre manchada de las Montañas Rocallosas, tifo epidémico y otras variedades de tifo, fiebre Q y otras rickettsiosis humanas). Infecciones del tracto respiratorio causadas por Mycoplasma pneumoniae. Psitacosis (ornitosis) causado por Chlamydia psittacci. Tracoma causado por Chlamydia trachomatis, aunque, según pruebas de inmunofluorescencia, el agente antiinfeccioso no siempre es eliminado. Conjuntivitis por inclusión causada por Chlamydia trachomatis .

• • Farmacocinética: El clorhidrato de minociclina se absorbe rápidamente y casi por completo en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. Se distribuye a casi todos los tejidos debido a su alto grado lipofílico. Se metaboliza ampliamente y su vida media sérica es de aproximadamente 16 horas. En los pacientes con disfunción hepática la vida media sérica oscila entre 10. 7 y 16. 9 horas. Principalmente se elimina en la bilis y una pequeña cantidad es recuperada en la orina en su forma activa. Farmacodinamia: Las tetraciclinas son primariamente bacteriostáticas y se piensa que ejercen su efecto antimicrobiano mediante inhibición de la síntesis proteica. Casi todas las cepas de Streptococcus pyogenes son resistentes al clorhidrato de minociclina, por lo cual, el clorhidrato de minociclina no debe administrarse para enfermedades estreptocócicas a menos que el organismo haya demostrado ser susceptible.

• Efectos Adversos: Fiebre, Decoloración de las secreciones, Eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, Anemia hemolítica, pancitopenia, Agranulocitosis, Miocarditis, pericarditis, Alteración de la audición, Etc. • Dosis y Vía de Administración: • Adultos: La dosis oral usual es de 200 mg inicialmente, seguida de una dosis de 100 mg cada 12 horas. El total de la dosis diaria definida no debe exceder de 400 mg en 24 horas. • Niños: El clorhidrato de minociclina no se recomienda para usarse en niños menores de 8 años a menos que los beneficios esperados con la terapia pesen más que los riesgos. • No se recomienda el uso en mujeres embarazadas ni en mujeres lactantes.

Glicilciclina (Tigeciclina) • Antimicrobiano. La tigeciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos: • a) Infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas. • b) Infecciones intraabdominales complicadas. • c) Neumonía adquirida en la comunidad. • La tigeciclina no está indicada para el tratamiento de infecciones del pie diabético.

• Farmacocinética y farmacodinamia: • Absorción: La tigeciclina se administra vía intravenosa y por lo tanto tiene una biodisponibilidad del 100%. • Distribución: En estudios in vitro, la unión a las proteínas plasmáticas fue de 71% a 89% para la tigeciclina cuando las concentraciones estuvieron entre 0. 1 y 1 microgramo/mililitro. • Niveles de concentración del fármaco: Concentración máxima vía intravenosa, 0. 63 a 1. 45 mcg/m. L. • Vida media de eliminación: La vida media fue de 42. 4 horas después de la administración de múltiples dosis de tigeciclina 100 mg inicialmente, seguido de 50 mg cada 12 horas vía intravenosa .

Efectos Adversos • • Hipertensión, Shock séptico, Transpiración, Prurito, Erupción cutánea, Reacciones severas de la piel incluyendo síndrome de Steven-Johnson, Hipoglucemia, Dolor abdominal, Diarrea, Indigestión, Náuseas, Coloración dental, Vómitos, Anorexia, Anemia, Trastornos de la coagulación sanguínea, Leucocitosis, Trombocitosis Ictericia, Reacciones anafilácticas, Elevación del nitrógeno ureico sanguíneo, Disnea, Neumonía. Dosis y vía de administración: Adulto: La tigeciclina se administra por perfusión intravenosa en 30 a 60 minutos con una dosis de carga inicial de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas. Embarazo: Hay evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar del riesgo (por ejemplo: si el fármaco es necesario en una situación peligrosa para la vida o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros no se pueden utilizar o son ineficaces).

CLORANFENICOL

• El cloranfenicol es un agente antimicrobiano útil para el tratamiento de la fiebre tifoidea y paratifoidea. Aunque no se encuentra indicado en la mayoría de las infecciones por Shigella, puede ser una alternativa en casos de infecciones graves y aquellas que cursan con sepsis. • El cloranfenicol es muy efectivo particularmente en casos resistentes a ampicilina. El cloranfenicol también muestra utilidad en infecciones causadas por gramnegativos anaerobios. Debido a su penetración adecuada en el humor acuoso, cloranfenicol se ha empleado con éxito en infecciones oculares.

• Mecanismo de acción y resistencia: Es bacteriostático, excepto para Haemophilus influenzae, para el que es bactericida. El fármaco penetra por difusión facilitada al interior de la bacteria donde se une a la fracción 50 S del ribosoma impidiendo la transpeptidación entre los aminoácidos de la cadena peptídica, con lo que impide la elongación de la cadena en crecimiento • Espectro antibacteriano: Es activo frente a una gran variedad de gérmenes, aunque muchos de ellos han desarrollado resistencia.

• Farmacocinética: Se absorbe bien por vía oral, se distribuye por todo el organismo, penetrando en SNC, donde alcanza concentraciones entre el 60 y 90% de los del plasma. Se elimina por metabolismo hepático en forma inactiva y se excreta por vía renal. t 1/2 = 2 -3 horas. • Vida media: La vida media de eliminación es de 1. 6 a 3. 3 horas. En caso de anuria la vida media se prolonga a 3. 2 a 4. 3 horas, mientras que la vida media en pacientes con enfermedad renal terminal es de 3 a 7 horas.

• Reacciones adversas: Agranulocitosis, anemia, cefalea, depresión, confusión, delirio, náusea, vómito, glositis, estomatitis, enterocolitis, diarrea, urticaria, fiebre, angioedema, dermatitis maculopapular y vesicular, sin embargo los casos reportados son raros. • Vía de administración: Oral. • Dosis: La dosis recomendada para adultos y niños es de 50 mg por kg de peso por día, en dosis divididas cada seis horas. • En pacientes con insuficiencia renal el fármaco puede administrarse a las dosis recomendadas en pacientes con función renal normal dado que cloranfenicol no se acumula en estos pacientes. • El cloranfenicol se encuentra contraindicado en embarazo y lactancia.

MACROLIDOS

Clasificación y estructura quimica El antibiótico tipo ERITROMICINA. de los macrolidos es la La roxitromicina, claritromicina, diritromicina y azitromicina son derivados semisinteticos de la eritromicina. La estructura química de todos los macrolidos es un anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace glucosidico a desoxiazucares aminados.

Mecanismo de acción y resistencia bacteriana Los macrolidos son agentes bacterioestaticos que inhiben la síntesis proteica al unirse reversiblemente a la subunidad 50 s del ribosoma bacteriano e impiden la translocacion. En ocasiones, dependiendo del tipo de microorganismo, tamaño del inoculo, concentraciones alcanzadas o tiempo de exposición, pueden producir un efecto bactericida.

Mecanismos más habituales 1. Disminución de la permeabilidad 2. Modificación del ribosoma bacteriano, mediada por transferencia de plasmados, que reduce la fijación del fármaco. 3. Mutación cromosómica del lugar de fijación a la subunidad 50 s. 4. Hidrolisis del anillo lactonico 5. Expulsión activa de macrolidos al exterior, mediante una bomba de la membrana bacteriana

Los macrolidos presentan una elvada actividad frente a bacterias aerobias grampositivas como, Streptococcus, aunque en la actualidad son frecuentes las resistencias entre S. Pneumoniae especialmente las cepas resistentes a penicilina, y S. Pyogenes. La mayoría de las bacterias gramnegativas presentan resistencia intrínseca a los macreolidos, con la excepción de Campylobacter Jejuni, Moraxella Catarrhalis y Neisseria.

Todos presentan una actividad excelente frente a Rickettsia, coxiella, Bordetella, Helicobacter Pylori y Treponema y a bacterias intracelulares como Legionella Pneumophilia, Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia Pneumoniae y Ureaplasma urealyticum. v. Espiramicina, Josamicina y azitromicina poseen una actividad superior a otros macrolidos frente a Toxoplasma Gondii. v. Claritromicina y azitromicina son muy activas frente a Mycobacterium avium y otras micobacterias atipicas

Farmacocinetica La biodisponiblidad de los macrólidos tras su administración oral es muy limitada, a excepción de la roxitromicina y la miocamicina. La eritromicina tiene la menor disponibilidad debido a que es inestable en el p. H acido.

Su distribución es muy elevada, como consecuencia de su liposolubilidad. Alcanzan concentraciones elevadas y persisten durante periodos largos en tejidos y órganos. Penetran en el interior de las células, especialmente los macrófagos, donde alcanzan concentraciones hasta 100 veces mayor a la plasmática.

Las concentraciones en el LCR y en el líquido sinovial, son reducidas en ausencia de inflamación. Atraviesan la barrera placentaria y las concentraciones en la leche materna pueden ser 50% de la plasmática.

La eliminación de los macrolidos es fundamentalmente mediante metabolismo hepático microsomal, con excepción de la azitromicina. No es necesario ajustar la posología en el caso de insuficiencia renal

No se eliminan mediante hemodialisis ni diálisis peritoneal. Existen diferencias en la semivida de eliminación, que oscilan desde 1 hora para la eritromicina hasta 40 horas para la azitromicina.

Reacciones Adversas Los macrólidos no presentan problemas importantes de toxicidad y se consideran antibióticos muy seguros. Las reacciones adversas mas frecuentes se producen en el aparato digestivo y su intensidad es dependiente de la dosis. Estas alteraciones digestivas inespecíficas son mas frecuentes con eritromicina.

El efecto adverso mas importante por su gravedad es la hepatitis colestasica. Habitualmente comienza tras 10 -20 días de tratamiento, con nauseas, vómitos y calambres abdominales. Posteriormente aparece dolor abdominal acompañado de ictericia, fiebre, leucocitosis, eosinofilia o hipertransaminasemia.

La administración por vía intravenosa de los macrólidos es especialmente problemática por la frecuencia con la que se producen alteraciones locales. La administración debe realizarse a través de una vía central y en perfusión lenta. No deben administrarse por vía intramuscular.

Durante el tratamiento con eritromicina por vía intravenosa se ha descrito la aparición de hipoacusia que puede ir precedida de vértigo o acufenos. Es mas frecuente en ancianos y pacientes con insuficiencia renal. No es rara la aparición de vértigo, cefaleas y fatiga.

En general, los macrólidos carecen de potencial embriotoxico o teratógeno. Durante el embarazo deben evitarse los fármacos mas modernos por carecerse de experiencia clínica en estas situaciones.

INTERACCIONES TERAPEUTICAS Los macrolidos están indicados en el tratamiento de neumonías atípicas, producidas por L pneumophila y M pneumoniae. Otras indicaciones son el tratamiento de infecciones por M catarrhalis, Eikenela corrodens y L monocytogenes, uretritis no gonococica, toxoplasmosis, H pylori.

Interacciones Los macrólidos pueden estar implicados en interacciones a través de varios mecanismos: Reducción de la flora intestinal con descenso del efecto de primer paso y aumento de la biodisponibilidad, caso típico de la digoxina Inducción inicial de la isoenzima CYP 2 A 4, con formación posterior de un complejo entre uno de los metabolitos del macrólido y la isoenzima, lo que inactiva definitivamente a la iso enzima y redice de forma importante su capacidad metabolitica. Inhibición de la glucoproteína P, bomba encargada de transportar fármacos desde el torrente vascular a la luz intestinal y desde el parénquima hepático al sistema biliar.

Existen otros casos de interacciones farmacodinámicas, que pueden asociarse a las farmacocinéticas. La más importante se debe a la sinergia en la toxicidad cardiaca, bien establecida con: Ø cisaprida (eritromicina y claritromicina) Ø pimocida (claritromicina) Ø disopiramida (eritromicina) Ø los antihistamínicos terfenadina y astemizol (eritromicina y claritromicina).

También se ha comprobado un incremento de la toxicidad con: Ø estatinas(eritromicina) Ø ciclosporina (eritromicina, claritromicina, josamicina y miocamicina) Ø carbamazepina(eritromicina, claritromicina, josamicina y miocamicina) Ø teofilina (eritromicina y claritromicina y roxitromicina) Otros fármacos pueden incrementar su efecto debido a esta interacción: Ø Midazolam o triazolam Ø Alfenranilo y sulfentanilo Ø digoxina, alcaloides ergoticos. Ø Felodipino Ø Anticoagulantes orales o clozapina.

No todos los macrólidos producen estas interacciones. En general, los macrólidos involucrados en menor número de interacciones son azitromicina, espinarimina y midecamicina y diritromicina.

CONCLUSIONES Fármacos bacteriostáticos, cuya actividad antibacteriana depende de la concentración en el lugar de la infección. Presentan una distribución amplia, incluyendo el interior celular. Presentan importantes interacciones con otros fármacos, como consecuencia de su efecto inhibidor de las isoenzimas más del citocromo P-450 y de la glucoproteína P. Indicaciones principales: Son sustitos de la penicilina a los px alérgicos Son eficaces en tx de diferentes infecciones intracelulares y las producidas por muchas bacterias. Su tolerancia es adecuada, aunque pueden producir alteraciones digestivas, erupciones cutáneas y alteraciones neurológicas en algunos px.