Terapija hormonom rasta indikacije za leenje Maja Jei

Terapija hormonom rasta indikacije za lečenje Maja Ješić Endokrinološko odeljenje Univerzitetska dečja klinika, Beograd

Glavne karakteristike terapije u ERI HIPOFIZNIH PREPARATA 1958. god. hormona rasta (HR) • Prvi put primenjen preparat HR poreklom iz ljudskih hipofiza (Raben) • 1960 – 1985. god. • Terapija ograničena na decu s najtežim nedostatkom HR • Dijagnoza i početak terapije u kasnom uzrastu, prekidi u terapiji i nedovoljnost primenjivanih doza • Rezultat - telesna visina lečenih osoba obično manja od prosečne

Povlačenje humanog hormona rasta hipofiznog porekla iz kliničke primene 1985. godina ! • Prvi bolesnik sa Creutzfeld-Jakobovom bolešću (CJD) ranije lečen HR hipofiznog porekla • Distribucija HR hipofiznog porekla obustavljena • Tokom nekoliko narednih godina CJD otkrivena kod 30 -tak bolesnika koji su lečeni preparatima HR poreklom iz ljudskih hipofiza

Početak ere rekombinantnog (biosintetskog) humanog hormona rasta 1981. god. Prvi put ispitivan rekombinantni HR sa 192 aminokiseline (metionil-HR) 1985. god. Odobren za upotrebu od FDA 1987. god. Odobren za upotrebu r. HR sa 191 aminokiselinom(“autentični” rekombinantni h. HR) 1985 – 2000. god. Širenje indikacija za primenu rh. HR na druge uzroke niskog rasta 2000 do danas Definisani kriterijumi za nastavljanje terapije hormonom rasta u periodu tranzicije i u odraslom dobu

Medicinski značaj praćenja telesnog rastenja Rano otkrivanje u značajnoj meri poboljšava prognozu u pogledu mogućnosti dostizanja normalne telesne visine u onim poremećajima rasta u kojima postoji efikasan način lečenja !

Otkrivanje poremećaja rasta se zasniva na: • Poznavanju glavnih karakteristika i činilaca normalnog rastenja od rođenja do odraslog doba • • Redovnom merenju telesne visine (dužine) i registrovanju podataka u zdravstveni karton - najbolje jedanput godišnje • Poređenju izmerene telesne visine s referentnim vrednostima visina zdrave dece istog uzrasta i pola

WHO Grafikon rasta Nizak rast označava telesnu visinu koja je ispod 3. percentila ili je više od 2 standardne devijacije (SD) ispod proseka za odgovarajući uzrast i pol

Nesklad između visine deteta i ciljne visine ukazuje na mogućnost poremećaja rasta

Poremećaji rasta i bolesti u kojima je ispitivana efikasnost hormon rasta • • • Genetski niski rast Konstitucionalno usporeno rastenje Nedostatak hormona rasta * Turnerov sindrom* Intrauterusni zastoj u rastenju* Skeletne displazije Hronična bubrežna insuficijencija* Idiopatski niski rast Deca na terapiji glikokortikoidima Prader-Willijev sindrom* Drugi sindromi (Noonanov sindrom, Downov sindrom) * Dokazana efikasnost i opravdanost terapije!

Deca sa nedostatkom hormona rasta (NHR) Genetski poremećaji - poremećaji gena za HR (tip IA i IB, tip III) - poremećaji embrionskog razvoja hipofize (POU 1 F 1, Pit-1, PROP-1, HESX-1) Razvojne anomalije lobanje i mozga (SOD, empty sella i dr. ) Stečeni poremećaji - tumori hipotalamusa-hipofize (kraniofaringeom) - trauma tokom rođenja ili kasnije u životu - infiltrativne bolesti i infekcije CNS Idiopatski nedostatak – najčešći !

Auksološki kriterijumi za dijagnozu nedostatka hormona rasta (NHR) 1. Nizak rast: TV < -3 SD od P 50 2. TV < 1, 5 SD od srednje visine roditelja (MPH) 3. Umereno nizak rast (TV < -2 SD) uz brzina rastenja tokom 12 meseci < 1 SD od P 50 4. Normalna TV, ali brzina rastenja tokom 12 meseci < 2 SD od P 50

Biohemijska dijagnoza nedostatka hormona rasta Farmakološki stimulacioni (provokacioni) testovi DVA RAZLIČITA JEDAN TEST - izolovani nedostatak HR MPHD, genetski poremećaj, zračenje, definisane promene u CNS • Koncentracija IGF-1 i IGFBP-3 u serumu • Isključivanje drugih uzroka niskog rasta (hipotireoza, hronične bolesti, Turnerov sindrom ili skeletne displazije)

Osnovni principi terapije NHR u detinjstvu Rekombinantni h. HR odmah po potvrdi dijagnoze: • Svakodnevno davanje uveče • Supkutana primena • Doza: 25 – 50 g/kg/dan (0, 025 – 0, 05 mg/kg/dan) ili 0, 18 – 0, 30 mg/kg/nedeljno • Kod gojaznih - doziranje mg/m 2/dan Saenger P. BMJ 2002; 325: 58 -9

Koji je glavni činilac koji utiče na efikasnost terapije hormonom rasta ? • Genetski potencijal • Uzrast na početku terapije i stepen nedostatka HR • Doza i trajanje terapije • Dostizanje što veće telesne visine pre početka puberteta

Nadzor nad decom na terapiji hormonom rasta Porast brzine rasta: • najvažniji pojedinačni pokazatelj u praćenju terapije IGF-1 i IGFBP-3 u serumu: • redovnost i sigurnost terapije Antitela na HR, lipidni profil i insulinemija: • nisu deo rutinskog praćenja

Sigurnosni aspekti terapije hormonom rasta Neželjena delovanja su retka i često reverzibilna posle prekida terapije ili smanjivanja doze ! • Benigna intrakranijumska hipertenzija (0, 1 -0, 2%) • Edemi • Artralgije • Ginekomastija • Demaskiranje hipotiroidizma i hipokorticizma • Porast insulinske rezistencije bez uticaja na pojavu dijabetesa Kod dece bez drugih činilaca rizika, ne postoje dokazi da je postoji veći rizik od leukemije, recidiva tumora mozga, epifiziolize kuka ili dijabetesa

Turnerov sindrom (TS) • Najčešća anomalija polnih hromozoma – 1: 1800 -2500 ženske novorođenčadi • Nizak rast se nalazi kod 95% svih osoba • Uzrok niskog rasta nije NHR, nego relativna neosetljivost na njegovo delovanje • Terapija HR može ubrzati rastenje i poboljšati visinu u odraslom dobu • Uobičajena doza HR je 0, 045 – 0, 05 mg/kg/dan

Glavni činioci ishoda dugoročne terapije sa suprafiziološkim dozama hormona rasta kod devojčica s Turnerovim sindromom • doza • uzrast – počinje se kada je visina ispod 5. percentila • trajanje terapije • početak primene estrogena Saenger P, Albertsson Wikland K, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3061 -9.

Sigurnost dugoročne terapije sa suprafiziološkim dozama HR kod devojčica s TS Terapija HR u suprafiziološkim dozama: • Ne utiče negativno na nivoe glukoze u krvi • Prouzrokuje relativnu rezistenciju na insulin, posle prekida terapije nivoi insulina se smanjuju na bazalne nivoe • Poremećaj tolerancije na glukozu kod 1 od 53 ispitanice (2%), dijabetes melitus tipa 1 ili 2 nije registrovan • Ne dovodi porasta krvnog pritiska • Ne utiče negativno na telesne proporcije (osim nešto dužih prstiju) Van Pareren YK, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5442 -8. Sas TCJ, Gerver W-JM, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4622– 8.

Dece rođene mala za gestaciono doba • Deca koja ne postignu rani “catch-up” rast su u visokom riziku da ostanu niska tokom detinjstva i ostanu niska u odraslom dobu • Približno 8% od sve dece rođene MZGD biće niskog rasta kao odrasli • Skoro 20% odraslih osoba niskog rasta čine osobe rođene MZGD.

Druge karakteristike dece niskog rasta rođene kao MZGD U poređenju sa zdravom decom, deca MZGD su u većem riziku za: • Nizak indeks telesne mase (BMI)1 • Nedovoljan unos hrane i loš apetit 2 • Gubitak samopoštovanja 3 • Razvoj metaboličkog sindroma kasnije u životu 4 • Niska gustina kostiju i posledična osteoporoza 5, 6 1. Sas T et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3786– 92. 2. Arends NJ et al. Horm Res 1998; 50(Suppl. 3): 47. 3. van der Reijdeman-Lakeman I et al. Horm Res 1996; 46: 88– 94. 4. Barker D. Horm Res 1994; 42: 223– 30. 5. Gale CR et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 267– 72. 6. Cooper C et al. Osteoporos Int 2001; 12: 623 -9.

Hormonski status dece rođene kao MZGD Pojedina od dece rođene MZGD pokazuju klasični nedostatak HR ili IGF-1 ili: • Diskretne oblike insuficijencije HR • Parcijalnu neosetljivost na endogeni HR ili IGF 1 -3 1. de Waal WJ et al Clin Endocrinol 1994; 41: 621– 30. 2. Boguszweski M et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3902– 8. 3. Chatelain PG et al. Acta Paediatr 1996; 85 (Suppl): 15– 16.

Kriterijumi za primenu hormona rasta • Telesna masa, odnosno dužina na rođenju 2 SD ispod proseka • Aktuelna telesna visina ispod -2, 5 SD • Telesna visina >1 SD ispod ciljne visine (“genetskog potencijala”) • Uzrast ≥ 4 godine • Brzina rasta ispod proseka (<50. percentila)

Kratkoročni efekti terapije HR na rast dece rođene MZGD • Deca lečena HR 2 - 3 godine pokazuju značajno poboljšanje • Nelečena deca ne pokazuju poboljšanje • Odgovor zavisi od doze Boguszewski M et al. Acta Paediatr 1998; 87: 257– 63.

Gestaciona nedelja 39 ü TM 2500 g ü TD 47 ü Ciljna visina 166 cm Izmerene visine: • 4 g 6 m • 5 g 1 m - 96, 3 cm 97, 3 cm Uvedena terapija : • Genotropin • 5 g 6 m - 102 cm • 6 g - 107 cm

Prader-Willijev sindrom Genetski poremećaj - mehanizam genskog imprintinga prouzrokuje nenormalnu ekspresiju paternalnih alela hromozoma 15 q 11 -13 Prevalencija: 1: 10. 000 - 15. 000 osoba Glavne karakteristike: • hipotonija novorođenčeta • mentalna retardacija i poremećaj ponašanja • hiperfagija, gojaznost, dijabetes melitus • nizak rast • druga karakteristična stigmata

Terapija hormonom rasta kod dece sa Prader-Willijevim sindromom • Porast brzine linearnog rasta • Porast energetske potrošnje • Poboljšanje telesnog sastava • Porast fizičke snage, izdržljivosti, okretnosti • Poboljšanje plućne funkcije • Registrovana veća smrtnost 1. Angulo MA, Castro-Magana M, et al. Am J Med Genet 2007; 143 A: 1456 -61. 2. Eiholtzer U. Horm Res 2005; 63: 33– 9

Zaključci studija o mortalitetu kod osoba sa Prader-Wilijevim sindromom • Smrtnost u svim uzrastima veća od smrtnosti u opštoj populaciji. • Ne postoje razlike u uzrocima smrtnosti između osoba lečenih i nelečenih hormonom rasta ! • Najčešći uzrok smrti - respiratorna insuficijencija • Gojaznost - pogoršava respiratorne probleme Whittington JE, Holland AJ, et al. J Med Genet 2001; 38: 792 -8. Festen DA, de Weerd AW, et al. JCEM 2006; 91: 4911 -5.

Osnovni principi procene sekrecije HR kod adolescenata u tranzicionom periodu Svi bolesnici sa NHR zahtevaju ponovnu procenu sekrecije HR ! Ispitivanje se preduzima posle : • završetka linearnog rasta • završetka pubertetskog razvoja Interval između prekida terapije rh. HR i testiranja – najmanje 1 - 3 meseca ! Adekvatna supstitucija drugih hormonskih nedostataka ! Mauras N. Endocr Dev 2010, vol 18: 109 -25. Clayton PE, et al. Eur J Endocrinol 2005; 152: 165 -70.

Odluka o nastavljanju terapije rh. HR u tranzicionom periodu Pozitivni efekti terapije rh. HR na: • količinu i raspored masnog tkiva • mišićnu masu i funkciju mišića • građu srca i funkciju • koštanu masu • fizičko i psihosocijalno funkcionisanja • pozitivan uticaj na kvalitet života Nastavak terapije rh. HR • kod svih adolescenata sa teškim NHR Shalet SM, et. J Clin Endocrinol Meta 2003; 88: 1658 -63 Johannsson G, et al. J Clin Endocrinol Meta 1999; 84: 4516 -24

HVALA VAM NA PAŽNJI!