Terapie imunosupresoare Glucocorticoizi n Mecanisme de aciune n

  • Slides: 22
Download presentation
Terapie imunosupresoare

Terapie imunosupresoare

Glucocorticoizi n Mecanisme de acţiune n Receptori pentru glucocorticoizi: n n n Citoplasmă Nucleul

Glucocorticoizi n Mecanisme de acţiune n Receptori pentru glucocorticoizi: n n n Citoplasmă Nucleul celulei Răspunsul la glucocorticoizi 1. 2. 3. Numprul de receptori Afinitatea faţă de receptori variind după tipul de glucocorticoid Modificarea proceselor de transcripţie/translocare pe molecula de ADN

I. Efectul antiinflamator n Mecanism Inhibarea accesului leucocitelor în focarul inflamator n Interferenţe cu

I. Efectul antiinflamator n Mecanism Inhibarea accesului leucocitelor în focarul inflamator n Interferenţe cu funcţia leucocitelor n Interferenţe cu activitatea celulelor endoteliale n Interferenţa c activitatea fibroblastică n Supresia producţiei de factori umorali n

Efectul în inflamaţie n n n n Inhibarea sintezei acidului arahidonic interferenţa cu producţia

Efectul în inflamaţie n n n n Inhibarea sintezei acidului arahidonic interferenţa cu producţia de leucotriene şi prostaglandineţ inhibarea migrării leucocitare prin peretele capilar inhibarea diapedezei Stabilizarea membranei lizozomale cu anularea eliberării de enzime lizozomale Reducerea limfocitelor circulante prin redistribuţie în măduva osoasă Monocitopenia şi eozinopenia acelaşi mecanism ca sus Interferenţe cu activitatea macrofagelor Inhibarea sintezei de interleukine IL 1, IL 6, TNF, dezevantaj reducerea activităţii tumoricide şi antimicrobiale; inhibarea sintezei de interleukine se opune creşterii permeabilităţii capilare, combat edemul inflamator Reducerea sintezei macrofage în enzime proteolitice, colagenoze, elastaze precum şi inhibarea actviităţii plasmogenului

Efecte asupra modificării răspunsului imun n n n Limfopenia, prin redistribuţia limfocitelor circulante spre

Efecte asupra modificării răspunsului imun n n n Limfopenia, prin redistribuţia limfocitelor circulante spre măduva osoasă Limfocitele T imature au susceptibilitate crescută la apoptoză şi liza celulară Modificarea activităţii macrofagelor prelucratoare de antigen Ly. T în final reducerea sintezei de IL 1 şi inhibiţia expresiei Ag-HLA cls. II Reducerea sintezei de IL 2, rol major secundar IL 3, IL 4, IL 6, IFN , TNF Reducerea activităţii şi funcţiei T helper şi supresor Inhibarea răspunsului citotoxic mediat de Ly. T În contrast cu Ly. T, care un răspuns mediat Ly. B este mai rezistent, interferenţa glucocorticoid cu producţia de Ac este modestă, în relaţie cu doza. Dozele mici nu au efect pe producţia de anticorpi în timp ce dozele mari i. v. induc depresia producţiei de Ac, prin creşterea ratei de catabolism a imunglobulinelor.

Raţiunea dozelor mari de cortizon i. v. n n n Efect imunosupresor propriu zis

Raţiunea dozelor mari de cortizon i. v. n n n Efect imunosupresor propriu zis Inhibă activarea complementului Inhibă efectul citokinelor asupra modificărilor de permeabilitate a MBG Depresia Ly. T Interferă cu efectul CIC asupra complementului şi în final asupra permeabilităţii MBG

Efecte negative n n n Inhibiţia axului hipotalamo-hipofiză-CSR cortisol Infecţii – reinfecţii – reactivarea

Efecte negative n n n Inhibiţia axului hipotalamo-hipofiză-CSR cortisol Infecţii – reinfecţii – reactivarea infecţiei Neuropsihiatrie (pseudotumorul sindrom) mai ales la reducerea bruscă a dozelor Musculare – uropatie simetrică, cu enzime musculare normale, nu are legătură cu doza şi afecţiunea de bază Osoase – osteopenie – osteoporoza Oculare Gastrointestinale Cardiovasculare Hipertensiune arterială Efecte cutanate Efecte endocrine Creştere

n Creşterea inhibarea răspunsului la STH, reducerea producţiei de insulină-likegrowth-factor efect mai vizibil sub

n Creşterea inhibarea răspunsului la STH, reducerea producţiei de insulină-likegrowth-factor efect mai vizibil sub 2 ani şi la pubertate

Indicaţii în glomerulonefrite n Indicaţii absolute n n n Indicaţii relative n n n

Indicaţii în glomerulonefrite n Indicaţii absolute n n n Indicaţii relative n n n MCD GNRP GSFS GM GMP Nefropatia ci Ig. A Preparate: Prednison Prednisolon, MP au efecte antiinflamatoare similare MP are efect antilimfocitar mai pregnant Deflazacort – derivat din prednisolon ar avea efect mai redus pe hipecalciurie şi hiperglicemiela pacienţii trataţi “a la long”

Pulsterapia cu MP n Raţiuni n n n Precauţii n n n n Efect

Pulsterapia cu MP n Raţiuni n n n Precauţii n n n n Efect mai prompt şi calitativ mai bun Efecte negative mai reduse Corectarea pralabilă a tulb. K seric Vena periferică nu mai puţin de 30’ Monitorizare cardiacă (ECG!) Monitorizarea bolnavului cel puţin 2 ore după perfuzie Atenţie risc de tromboze mai mare MCD Hiperglicemia imediată după administrare Alterare tranzitorie de probe de funcţie renală (posibil creşterea retenţiei de Na, H 2 O hipertensiune, accentuarea edemelor !!! Alternanţa administrării

Azathioprina n n n Azathioprina → 6 marcaptopurina efect de inhibiţie a sintezei ADN

Azathioprina n n n Azathioprina → 6 marcaptopurina efect de inhibiţie a sintezei ADN xantin 6 marcaptopurina → oxizada acid 6 thiouric Mecanism de acţiune n 6 mercaptopurina Sinteza bazelor purinice Inhibiţia sintezei ARN ADN alte coenzime Inhibiţia sintezei şi proliferării limfocitare n n n Efect mai evident pe Ly. T Efecte negative n n Depresie edulară – leucopenie, trombocitopenie, anemie mageloblastică Hepatotoxicitate Gastrointestinale Infecţii

n Indicaţii Sindrom nefrotic primar steroid rezistent n Glomerulonefrita membranoasă n n Rezerve Monoterapia

n Indicaţii Sindrom nefrotic primar steroid rezistent n Glomerulonefrita membranoasă n n Rezerve Monoterapia efect slab n Efectul după 7 -10 zile de limfopenie n Ideal nr. leucoite aprox. 5000 mm la 3000 leucocite oprirea medicaţia la 1500 leucocite – indicaţie GCFS n Durata cât mai scurtă n

Agenţi alchilanţi n n Efect citotoxic direct asupra proliferării celulare, efectul este mediat prin

Agenţi alchilanţi n n Efect citotoxic direct asupra proliferării celulare, efectul este mediat prin grupările alchil inhibă sinteza ADN celualr Ciclofosfamida n n Efect preponderent pe producţia Efecte secundare n n n n n Toxicitate vezica urinară Toxicitate medulară Toxicitate gonadică Efect teratogen Efecte g. intestinale Toxicitate hepatică (reducerea activităţii colinesterazei) Cardiotoxicitate Toxicitate pulmonară fibroza pulmonară Neoplazia

n Clorambucil n n Mecanism identic cu ciclofosfamida Efecte adverse n n n n

n Clorambucil n n Mecanism identic cu ciclofosfamida Efecte adverse n n n n Indicaţii n n n n Toxicitate medulară → mai redusă şi reversibilă ca ciclofosfamide dose-dependentă Oculare SNC Toxicitate gonadică doza cumulativă mai mare de 17 mm. Hg Efecte gastrinetstinale Efecte mutagenice Efecte oncogenice S. Nefrotic corticorezistent, corticodependent S. Nefrotic cu recidive frecvente corticosensibil Corticotoleranţa Glomerulonefrita membranoproliferativă Glomerulonefrita rapid progresivă Nefropatia lupică Granulomatoza Wegener Pulsterapia Da / Nu ?

Ciclosporina A n Mecanism de acţiune

Ciclosporina A n Mecanism de acţiune

n Particularităţi farmacologice 1. 2. 3. 4. 5. 6. Metabolizare în ficat → citocrom

n Particularităţi farmacologice 1. 2. 3. 4. 5. 6. Metabolizare în ficat → citocrom P 450 Absorbţia condiţionată de alimentaţie secreţia biliară, tranzit intestinal. Biodisponibilitatea mai mare ori prima săptămână Metabolizare mai accelerată la copil Hipercolesterolemia reduce nivelul seric de Cs. A, scăderea LDL – reduce absorbţia intestinală Interferenţe cu alte medicamente care se metabolizează prin citocromul P 450

Creşterea nivelului n. Masa n. Acetazolamida n. Amikacina n. Cimetidina n. Danazol n. Diltiazem

Creşterea nivelului n. Masa n. Acetazolamida n. Amikacina n. Cimetidina n. Danazol n. Diltiazem Eritromicina n. Fluconazol n. Imipenem Ketoconazol n. Metilprednisolon doze mari Nicardipina n. Norfloxacina n. Tobramicina n. Verapamil Descreşterea nivelului n. Băuturile n. Vârsta pediatrică n. Diareea n. Barbiturice n. Izoniazida n. Fenitoina n. Rifampicina n. Acid valproic Potenţarea nefrotoxicităţii n. Vârsta înaintată n. Insuficienţa renală n. Hipertensiune n. SDA n. Ciprofloxacina n. Biseptol

n Efecte secundare n n n n n Dermatologic Hiperplazia gingivală – 16% din

n Efecte secundare n n n n n Dermatologic Hiperplazia gingivală – 16% din cazuri Gastrointestinale Neurologice Metabolice K acidoza Complicaţii trombembolice Metabolism osos Neoplazia Nefrotoxicitate n n Doz dependentă Durata Particularităţi Cauze n n n Reducerea FGR Reducerea fluxului sanguin Rezistenţa vasculară crescută Producţie crescută de tromboxan A Reducerea secreţiei de PGE Producţei excesivă de endoteline

Toxicitate tubulară n Leziuni histopatologice Modificări arterioalare – pe arteriolă aferentă, pe arteriola. .

Toxicitate tubulară n Leziuni histopatologice Modificări arterioalare – pe arteriolă aferentă, pe arteriola. . . mai ales n Clinic – hipotensiune moderată, proteinurie de rang mic, alternare progresivă a funcţiei renale n

Nefrotoxicitatea cronică ireversibilă Indicaţii n n n MCD GM GMP Nefropatia Ig. A Reguli

Nefrotoxicitatea cronică ireversibilă Indicaţii n n n MCD GM GMP Nefropatia Ig. A Reguli n 1. 2. 3. 4. 5. 6. Doza de start: 5 mg/kg/zi adult, 150 mg/m 2 copil Interval de apreciere a eficienţei la 3 luni Monitorizare: creatininemie, TA, nivel serci săptămânal în prima lună, apoi la 2 -4 săptămâni. Nivel seric 80 -150 mg/ml – Ac monoclonali ELISA Atenţie la toxicitate combinată cu alte medicamente După 1 -2 ani, dozele se vor scădea treptat, se va alege doza de întreţinere sub care se menţine remisia. Se vor exclude de la tratament pacienţii cu insuficienţă renală, HTA severă, şi&sau leziuni tubulointerstiţiale.