Terapia della SIBO Francesco Azzolini Gastroenterologia Endoscopia Digestiva

Terapia della SIBO Francesco Azzolini Gastroenterologia Endoscopia Digestiva ASMN

Perché curarla • • Qualità di vita Conseguenze nutrizionali Sistema immunitario Traslocazione batterica e sepsi

“Prevenzione” • • • Acloridria da gastrite atrofica Uso long-term di IPP Pancreatite cronica FC Deficit immunitari Grossi o multipli diverticoli duodenali o digiunali BII con sindrome dell’afferente Roux Malattie neurologiche (distrofia miotonica, Parkinsoin, Chagas, pseudo-ostruzione cronica) • Diverticolite con importante stasi

“Prevenzione” • Celiachia • Crohn, soprattutto dopo resezione ileociecale o grosse fistole entero-enteriche o entero-coliche • Sindrome dell’intestino corto • NASH, cirrosi • Scleroderma • Diabete mellito con neuropatia autonomica • Enteropatia post-attinica • Fibromialgia • Miscellanea (malattie linfoproliferative, iperplasia follicolare linfoide dell’ileo, acromegalia, ipotiroidismo, alcoolismo, rosacea) • Età

Terapia Farmacologica: considerazioni generali • Obiettivo della terapia non è l’eradicazione batterica quanto il controllo dei sintomi intestinali ed extraintestinali associati • Non sempre è necessario verificare l’esito della terapia con un breath test di controllo • A differenza delle altre infezioni la terapia non può essere rivolta verso un solo germe. La flora microbica nella SIBO è mista con diversa sensibilità agli antibiotici • Non è possibile una terapia mirata o guidata da antibiogramma

Terapia Farmacologica: considerazioni generali • E’ una condizione legata a fattori di rischio legati all’ospite spesso non identificabili o non modificabili che comportano la recidiva • La terapia deve essere ben tollerata e con scarsa tossicità in modo che sia ripetibile anche più volte all’anno

Terapia Farmacologica: quali possibilità • I batteri che compongono la flora microbica nella SIBO sono prevalentemente Streptococchi, E. Coli, Stafilococchi, Micrococchi, Klebsiella, Bactyeroides e Clostridi. Spesso batteri anaerobi. • Le possibilità terapeutiche sono gli antibiotici attivi verso questi ceppi

Antibiotici* • • • Amoxi-clavulanico 500 x 3/die Ciprofloxacina 250 x 2/die Cloramfenicolo 250 x 4/die Doxiciclina 100 x 2/die Metronidazolo 250 x 3/die Neomicina 500 x 4/die Norfloxacina 800/die Tetracicline 250 x 4/die Trimetroprim-sulfametossazolo 2/die Rifaximina 1200/die * In mg; Quigley, Gastroenterology 2006

Nella realtà • • Tetracicline: resistenza Amoxi-clavulanico: buona evidenza in DM Clindamicina: scarse evidenze, nell’anziano Ciprofloxacina: evidenza in Crohn (anche metro) e distrofia miotonica • Norfloxacina, thrimetoprim-sulfa e levoxacin: scarse evidenze

Di Stefano et al; Aliment Pharmacol Ther, 2005 Osservazionale: P 21 pazienti con gastrectomia per Ca (6) o B 2 per ulcera; sintomi di malassorbimento e BT glucosio + I Rifaximina 400 mgx 3 die per 7 giorni Metronidazolo 250 mg x 2 die per 7 giorni C Un gruppo, prima rifaximina poi alla recidiva dei sintomi, metronidazolo; altri due gruppi rifaximina o metronidazolo; sette pazienti per gruppo O Negativizzazione del GBT; maggiore negativizzazione con metro (p<0. 01) in pazienti con SIBO e ansa cieca

Lauritano et al Aliment Pharmacol Ther, 2005 RCT, dose finding P 90 pazienti con SIBO (GBT+) I Diversi dosaggi di rifaximina C Gr 1. Rifaximina 600 mg/die per 7 giorni Gr 2. Rifaximina 800 mg/die per 7 giorni Gr 3. Rifaximina 1200 mg/die per 7 giorni Negativizzazione del GBT: Gr 1: 17% Gr 2: 27% Gr 3: 60% p>0. 01 O

Terapia Farmacologica rifaximina: quale dosaggio

Terapia Farmacologica rifaximina: side effects a dosaggi differenti

Sharara AI et al Am J Gastroenterol, 2006 RCT, double blind, placebo controlled P 124 pazienti con SIBO (Lattulosio BT+), Roma II I Rifaximina vs placebo C Gr 1. Rifaximina 400 mg/die per 10 giorni Gr 2. Placebo tablets per 10 giorni O Subjective global relief (41 vs 22%, p=0. 03) H 2 excretion dropping (p=0. 01)

Scarpellini E et al Aliment Pharmacol Ther 2007 RCT P 80 pazienti con SIBO (GBT+) I Dose finding C Gr 1. Rifaximina 1600 mg/die per 7 giorni Gr 2. Rifaximina 1200 mg/die per 7 giorni O Negatività GBT 1 mese dopo Gr 1 Vs Gr 2 : 80 vs 58% ITT 82 vs 61% PP P<0. 05 Comparable side effects (14 pts overall, 8 constipation, 6 dyspepsia)

Terapia Farmacologica rifaximina: quale dosaggio 1600 mg/die sono più efficaci che 1200 mg/die senza aumento significativo degli effetti collaterali (80% di normalizzazione vs 58%)

Weinstock LB et al , Dig Dis Sci 2008 Osservazionale P 13 pazienti con SIBO (LBT+) e restless legs syndrome I Rifaximina 1200 mg/die per 10 gg poi Tegaserod 3 mg/die long term + Zinco 220 mg/die per un mese + Probiotici (11 pz) oppure Solo rifaximina C O Miglioramento dei sintomi di RLS nell’ 80% dei casi

Parodi A et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2008 RCT P 80 pazienti con SIBO (GBT+ o LBT+) e rosacea (significativamente > SIBO vs controllo I fase) I Rifaximina vs placebo C Gr 1. Rifaximina 1200 mg/die per 10 giorni Gr 1. Placebo tablets per 10 giorni O Negatività GBT o LBT 1 mese dopo e valutazione dermatologica In eradicati: miglioramento p<0. 001 Nessun cambiamento in casi BT- sottoposti a terapia antibiotica

Peralta S et al World J Gastroenterol 2009 Osservazionale P 97 pazienti con SIBO (LBT+) I Rifaximina 1200 mg/die per 7 giorni C O Negatività LBT 1 mese dopo: 50% “significantly” reduced symptoms

Lauritano EC et al, Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009 RCT P 142 pazienti con SIBO (GBT+) I Rifaximina vs metronidazolo C Gr 1. Rifaximina 1200 mg/die per 7 giorni Gr 1. Metronidazolo 750 mg/die per 7 giorni O Negatività GBT 1 mese dopo Gr 1 Vs Gr 2 : 63. 4 vs 43. 7% (p<0. 05) OR 1. 50, 95%CI 1. 14 -4. 38 Lower adverse events with rifaximin

Furnari M et al, APT, 2010 RCT P 70 pazienti con SIBO (GBT+ su 500 eseguiti…) I Rifaximina+Guar gum C Gr 1. Rifaximina 1200 mg/die per 10 giorni Gr 2. Rifaximina 1200 mg/die + Guar per 10 giorni O Negatività GBT 1 mese dopo Gr 1 Vs Gr 2 : 62. 1 vs 85% ITT 62. 1 vs 87. 1% PP P<0. 05 Clinical improvement 86. 9 vs 91. 1% (NS)

Rifaximin 550 mg x 3/die per 2 settimane 624 pazienti: “safety profile of rifaximine was similar to that of placebo”

Terapia Farmacologica con antibiotici sistemici: SIBO e Crohn

Terapia Farmacologica con antibiotici sistemici: Blind Loop

Definizioni Supplemento alimentare di microbi vivi che ha un effetto benefico sul corpo, migliorandone il bilancio della microflora intestinale (Fuller, 1989, 1992). Ingrediente alimentare, non digeribile, che stimola selettivamente la crescita o l’attività di una o di un limitato numero di specie batteriche utili nel colon (Gibson e Roberfroid, 1995). Una miscela di probiotici e prebiotici. Migliora la sopravvivenza del supplemento alimentare di microbi vivi nel tratto gastrointestinale (Gibson e Roberfroid, 1995).

Meccanismi d’azione dei Probiotici • Competono con batteri potenzialmente patogeni • Inibiscono la traslocazione batterica • Aumentano l’efficacia della barriera mucosa • Azione immunostimolante

Prebiotici e probiotici • • Frutto-oligosaccaridi Galatto-oligosaccaridi Gentio-oligosaccaridi Inulina Isomalto-oligoaccaridi Lattulosio Latte di soia Xilo-oligosaccaridi • Lattobacilli rhamnosus? • Bifidobatteri • Altri cereus enterococcus faecalis e coli nissle 1917 s boulardii s cerevisae s thermophilus

evidenze • SIBO “culture proven” che risponde a lattulosio e non ad augmentin (Leter, J Gastroenterol, 2005) • Probiotic yogurt in SIBO con end-points complessi (osservazionale su 23 pazienti: Schiffrin, Br J Nutr, 2009) • Bacillus clausii nella SIBO; 40 pazienti di Gabrielli et al, letter all’Am J Gastroenterol, 2009 • RCT su 50 pazienti nell’Acta Gastroenterol Latinoam, LBT+, nel confronto tra metro 500 mg x 2 die per 5 giorni vs LB casei, LB plantarum S faecalis e Bifido brevis per 5 giorni, significativo miglioramento clinico al questionario

Terapia Farmacologica: “Take home message” Gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili (rifaximina) sono la terapia di I° scelta in quanto: • supportati da evidenze più ampie rispetto agli altri antibiotici • molto maneggevoli e ripetibili (non sono assorbiti e quindi hanno bassa tossicità e scarsi effetti collaterali)

Terapia Farmacologica: “Take home message” • sono molto efficaci (abbattimento della carica microbica nel 60 -80% dei pazienti) ad alti dosaggi, di almeno 1200 mg/die • Sicuri anche a dosaggi di 1200 -1600 mg/die

Antibiotico non assorbibile • Cinque distinte forme polimorfe di rifaximina, denominate rifaximina- , - , - e - , sono state identificate, prodotte e caratterizzate • In aggiunta è stata prodotta e caratterizzata una rifaximina in forma amorfa • Le forme polimorfe di rifaximina mostrano diverse proprietà, quali solubilità, dissoluzione e biodisponibilità • In particolare nel caso della biodisponibilità, c’è una differenza tra le forme praticamente non-assorbite (forme e ) e quelle più assorbite (forme ed amorfa) di circa mille volte

Il paziente • Deve sapere che la recidiva è frequente • Deve sapere che spesso i sintomi durante il trattamento possono peggiorare – Con antibiotici assorbibili: per 2 -4 giorni durante il trattamento per poi risolversi entro due settimane(*) – Con antibiotici non assorbibili: dopo una settimana, per scomparire progressivamente (*) • Quindi no a rivalutazione clinica 2 settimane dopo il trattamento… * Van Citters , Nutrition 2005

Test…treat, treat…test Quigley, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Pimentel New Engl J Med, 2011