Terapia del dolore oncologico nei giovani variabilit individuali

Terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative DR. ROBERTO MAGAROTTO RESPONSABILE UNITA’ DI CURE CONTINUATIVE DIPARTIMENTO ONCOLOGICO OSPEDALE S. CUORE NEGRAR PER UNA VITA COME PRIMA SESTA EDIZIONE 12 MAGGIO 2012 IN MEMORIA DI MARCO VENTURINI PER UNA VITA COME PRIMA 2012

DOLORE : tempo dilatat 0 “Perfido giorno Che non vuoi salire I minuti sono ore Le ore secoli Per l’uomo che ti aspetta Da una rigorosa prigionia Di silenzio e immobilità” “ A Nottola” Mario Luzi 1914 -2005 PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Variabilita’ individuali fattori genetici regolanti la farmacodinamica (recettori e segnali di trasmissione ) fattori genetici regolanti la farmacocinetica ( enzimi metabolizzanti, trasportatori) Fattori legati alle vie discendenti della percezione del dolore ( meccanismi di difesa) Fattori legati all’elaborazione centrale del dolore ( effetto placebo, aree cerebrali di interconnessione , gestione dell’ansia, fattori culturali) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Terapie innovative Fentanyl transmucoso orale e in spray endonasale ( breaktrought pain) Tapentadolo ( vie discendenti del dolore) cannabinoidi ( l’alternativa agli oppioidi? ) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

L’oppio Oppio (dal greco opos, succo) - - Succo lattiginoso, ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver somniferum, che, essiccato, dà origine ad una sostanza bruna gommosa ppiati Sostanze derivate dall’oppio Papaver Somniferum La coltivazione del Papaver somniferum è limitata da accordi internazionali “Poppy Plant” L’oppio contiene circa 20 alcaloidi tra ⇒ 4 -21% dell’oppio cui: Morfina Analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato) ⇒ 1 -25% dell’oppio Codeina Analgesica e tossicomanigena (potenziale medio) ⇒ 0, 2 -2% dell’oppio Tebaina Né analgesica, né tossicomanigena ⇒ 0, 5 -2, 5% dell’oppio Papaverina Miorilassante della muscolatura liscia; né analgesica, né tossicomanigena PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Cenni storici L’oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per la sua capacità d’indurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di prevenire la diarrea 1500 a. c. : nei papiri egiziani l’oppio figura nella lista di 7000 rimedi Fine del XVII: l’oppio viene introdotto in Gran. Bretagna come tintura (soluzione alcolica) o o laudano per uso orale 1803: Serturner isola dall’oppio l’alcaloide puro morfina (dal nome del dio greco dei sogni Morfeo) 1850 – 1865: migliaia di lavoratori Cinesi immigrano negli Stati Uniti e portano con loro l’abitudine di fumare oppio 1874: il chimico C. R. Alder Wright sintetizza la diacetil morfina (eroina) 1898: la Bayer Pharmaceutical Company inizia la produzione commerciale di eroina 1902: viene definita la struttura chimica della morfina PER UNA VITA COME PRIMA 2012

SCALA WHO 1996 Dolore Severo NRS 7 -10 Dolore Moderato NRS 4 -6 Dolore Lieve NRS 1 -3 PER UNA VITA COME PRIMA 2012

WHO a 5 step (Riley et al, 2007) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Terapia del dolore piramide ( scala a 5 gradini) Blocchi neurolitici, impianti intratecali Switching o cambio via di somministrazione 5% 10 -20% 3° scalino 2° scalino 1° scalino PER UNA VITA COME PRIMA 2012 75 -85% switching degli oppiacei

Recettori per gli oppioidi dei I Recettori endogeni oppioidi sono localizzati nel : • SN centrale e periferico • Plessi nervosi intramurali del tratto gastrointestinal I recettori oppioidi sono recettori accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono 4 tipi denominati mu , δ e κ, �� per ognuno dei quali esistono molteplici sottotipi (m 1 -3; δ 1 -2; κ 1 -3 , σ), diversamente distribuiti nel SN PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Azione agonista principalmente sui recettori m, ma con una certa azione su altri recettori Azione agonista sui recettori k, con azione agonista parziale sui recettori m • Morfina, Codeina • Fentanil, Tramadol + + + Recettore m • Buprenorfina + + Recettore k - Analgesia sopraspinale Depressione respiratoria Analgesia spinale Euforia/sedazione Sedazione/disforia Riduzione motilità GI Costrizione pupillare Recettore s - Disforia Allucinazioni Effetti psicotomimetici Dilatazione pupillare Gli antagonisti come il Naloxone agiscono sui recettori m, k e s

Classificazione farmacodinamica degli Oppioidi • Agonisti puri o totali ( azione prevalente μ ) - Maggiori: morfina; ossicodone; metadone; petidina; fentanil e congeneri - Minori: codeina; tramadolo; destropropossifene • Agonisti parziali (attività intrinseca minore Recettore m): buprenorfina • Agonisti/antagonisti: pentazocina (agonista recettore κ e antagonista recettore m) • Antagonisti: naloxone; naltrexone PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Sottotipi di recettori Effetti farmacologici Agonista Specifico Antagonista specifico m 1 Analgesia Sovr. Euforia , Obnubilamento del sensorio, dipendenza, antitosse, emesi B-Endorfina Morfina Codeina Fentanyl Tramadolo Buprenorfina CTOP Naloxone Naltrexone m 2 Depressione del centro del respiro, stipsi , riduzione della reattività alla CO 2 B-Endorfina Morfina Codeina CTOP Naloxone Naltrexone k 1, 2, 3, Analgesia spinale , Sedazione , Poliuria (ADH) , Miosi Dinorfina , Ketociclazocina U-50488 H BRL 53001 A NOR-BNI Naloxone Buprenorfina d 1, 2. . Convulsioni, ipotensione analgesia, depressione respiratoria , dipendenza tolleranza , epilessia Leu encefalina Met. -Encefalina Naloxone Naltrindone s Disforia allucinazioni SFK 10047 stimol. respiratoria, stimol. Vasomotoria PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Agonisti totali maggiori m +++ ++ ++ morfina fentanil meperidina metadone ossicodone δ κ + +++ + Agonisti totali minori codeina d-propossifene tramadolo + ++ + Agonisti/antagonisti buprenorfina pentazocina (+++) (+) o PER UNA VITA COME PRIMA 2012 - ++ +, agonista; -, antagonista; (+) agonista parziale Selettività recettoriali dei farmaci oppioidi di comune impiego clinico Farmaco Recettori oppioidi

Oppiodi: temporalità di azione Azione Rapida Morfina Cl e. v. Buprenorfina e. v. Fentanyl e derivati per uso anestesiologico Fentanyl transmucosale (buccale e nasale) Azione Pronta Morfina Solfato sol. (orale) Tramadolo Codeina PER UNA VITA COME PRIMA 2012 Indicati per il controllo del BTc. P Azione Prolungata Morfina Solfato S. R. (orale) Buprenorfina Transdermica Fentanyl TTS (transdermica) Ossicodone S. R. (orale) Metadone soluzione (orale) Idromorfone (orale) Tramadolo SR

Break. Through cancer Pain (BTc. P) Esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata/elevata, che insorge sia spontaneamente che a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo, o di intensità lieve. Classificazione BTc. P Provocato (Incidente) Può essere previsto Zeppetella G. Curr op in Supp & Pall care 2009. Caraceni A, modificato PER UNA VITA COME PRIMA 2012 Volontario Spontaneo Idiopatico Non può essere previsto 32 -94% 28 -45% non volontario da procedura

DOLORE EPISODICO INTENSO DEI (Breaktrough pain )nonostante dose adeguata di oppioide DEI e Dolor ente t Persis PER UNA VITA COME PRIMA 2012

DOLORE EPISODICO INTENSO Overtreatment, col rischio di effetti tossici e scarsa adesione alla terapia PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Brevissima latenza analgesica del fentanyl transmucoso Il fentanil attraversa la barriera encefalica in 3 -5 min Rapido controllo (5 -10’) delle riacutizzazioni dolorose Br J Cancer 2001; 84: 587 -93 PER UNA VITA COME PRIMA 2012

DOLORE EPISODICO INTENSO (DEI) Terapia efficace ( entro 10’) : fentanyl transmucoso orale fentanyl transnasale ( spray ) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi Ca 2+ Membrana O AC PIP 2 Gα i/o Gβγ PLC-β AMPc/PKA IP 3/Ca 2+ DAG/PKC K+ inibizione MAPK Metabolismo cellulare Proliferazione e differenziamento cellulari Espressione genica PER UNA VITA COME PRIMA 2012 stimolazione

Polimorfismo di OPRM 1 Le variazioni genetiche nel locus genetico del recettore mu-oppioide (OPRM 1) giocano un ruolo essenziale nelle risposte inter-individuali MOR 1 induce analgesia via una PTX-sensitive (pertuxin toxin sensitive ) G-proteina( Gα i/o) che inibisce la formazione di c. AMP e l’ingresso del Ca 2+ e favorisce la fuoriuscita di K+ comportando una iperpolarizzazione della cellula PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Varianti alleliche Maggiormente studiate le varianti allele A 118 G che comportano scarsa risposta agli oppioidi ; singolo polimorfismo nell’esone 1 dell’OPRM 1 alanina al posto di guanina nella posizione 118 Questa “missense mutation” causa la sostituzione di asparagina con acido aspartico alla posizione 40 dell’N-terminus del dominio extracellulare con perdita di un sito potenziale di glicosilazione L’incidenza e’ molto variabile ( minima negli afroamericani, massima nei giapponesi) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

MOR 1 k e il recettore troncato MOR 1 receptor e’ un recettore della famiglia GP-CRs ( recettori accoppiati alle G-proteins) Ha un N*-terminus extracellulare e un C**-terminus intracellulare con sette domini transmembrana che compongono la tasca di legame con i farmaci esogeni (7 TM) Una variante di OPRM 1 –MOR 1 k- codifica per un recettore 6 TM( sei) invece che 7 TM GPCR : iperalgesia e ridotta riposta alla morfina! * La catena aminoacidica si conclude con un gruppo aminico –NH 2 - libero **la catena aminoacidica si conclude con un gruppo carbossilico COOH- libero PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Metabolismo degli oppiacei La maggior parte degli oppiacei il metabolismo di primo passaggio epatico , che ne riduce la biodisponibilità La caratteristica lipofila consente loro di attraversare tutte le membrane cellulari ( il fentanyl che e’ assai lipofilo ha un’azione maggiore a livello centrale) Il metabolismo porta sostanzialmente a rendere il farmaco idrofilo ai fini dell’escrezione Metabolismo di tipo 1 ( enzimi del citocromo P 450 -CYP) costituito da reazioni di ossidazione o idrolisi Metabolismo di tipo 2 : coniugazione a sostanze idrofile quali acido ialuronico, solfato , glutatione ( soprattutto glicuronazione) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Metabolismo degli oppiacei PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Metaboliti oppiacei PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Varianti alleliche di CYP 2 D 6 Si stima che il 5 -10% della popolazione bianca possegga varianti alleliche del CYP 2 D 6 con ridotta clearance dei farmaci metabolizzati dall’enzima e l’ 1 -7% viceversa con varianti assocaite a metabolismo accelerato Nei metabolizzatori lenti la codeina ha ridotta efficacia , al contrario e’ piu’ facile riscontrare una sindrome da iperdosaggio di morfina La presenza dei metabolizzatori lenti e’ piu’ bassa negli asiatici e molto variabile ( 0 -34%) negli africani: 25% etiopi ha un metabolismo ultrarapido ( attenzione alla tossicita’ da codeina!) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

varianti dell’UGT 2 B 7 Varianti alleliche sono state messe in relazione ad una significativa riduzione della glicuronazione con accumulo di morfina e ridotta formazione di metaboliti ( metabolizzatori lenti ) La morfina viene metabolizzata in M. 6 G( agonista del recettore oppioide mu 2)e in M. 3 G (privo di attività analgesica , con effetti neuro-eccitatori) novita’ dall’epigenetica : una variazione dell’m. RNa messaggero relativo al gene HNF 1 alfa - fattore nucleare epatico 1α- , che regola l’espressione del gene UGT 2 B 7, si associa a differenze interindividuali PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Cannabinoidi Paracetamolo Oppiacei Cannabinoidi Oppiacei PER UNA VITA COME PRIMA 2012 FANS

A proposito dei cannabinoidi Spray nasale : sostanza attiva: THC ( delta-9 - Tetra. Hydrocannabinol) aumenta appetito, qualità del sonno, rilassamento ( “may palliate altered chemosensory perception in cancer patients” Sono sicuramente utili nella nausea da CHT Gia’ autorizzati per il dolore cronico da neuropatie degenerative ( sclerosi multipla o spasticita’ croniche) La regione Toscana e’ stata la prima in Italia il 2 maggio scorso ad approvare una normativa per l’erogazione gratuita nell’ambito delle cure palliative PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Modulazione discendente Le vie inibitorie discendenti partono da alcuni nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni spinali. I neurotrasmettitori coinvolti sono la noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina (5 -HT). I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno vengono attivati anche da fibre provenienti dal grigio periacqueduttale (PAG), un’area mesencefalica particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei. PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Ruolo delle catecolamine PER UNA VITA COME PRIMA 2012

TAPENTADOLO v Tapentadolo rappresenta il capostipite di una nuova proposta classe farmacologica denominata MOR-NRI (agonista dei recettori mu-oppioidi e inibitore della ricaptazione della noradrenalina), essendo nettamente distinto dagli altri analgesici centrali. Entrambi i meccanismi d'azione MOR e NRI, contribuiscono in modo complementare all'efficacia di tapentadolo nel dolore neuropatico e nocicettivo. PER UNA VITA COME PRIMA 2012

TAPENTADOLO A livello spinale tapentadolo riduce i messaggi ascendenti del dolore attivando i recettori degli oppioidi e quindi inibendo la trasmissione dei segnali dolorosi. Inoltre tapentadolo inibisce in modo significativo il reuptake della noradrenalina; come conseguenza si ha un aumento dei livelli di noradrenalina nella giunzione sinaptica e l'attivazione dei recettori alfa 2 a livello della membrana post-sinaptica. Ciò determina l'inibizione della trasmissione del dolore al talamo, struttura coinvolta nell'elaborazione cosciente del dolore. La combinazione di questi due meccanismi d'azione in un'unica molecola può rappresentare un vantaggio in condizioni che spesso coinvolgono una componente del dolore sia nocicettiva, sia neuropatica PER UNA VITA COME PRIMA 2012

TAPENTADOLO VS TRAMADOLO v Tramadolo e’ metabolizzato dal sistema del citocromo P 450, che e’ polimorfico negli esseri umani ( poor metabolizers); il tapentadolo no v L’ Analgesia del tramadolo segue prevalentemente la via dell’inibizione del re-uptake della serotonina - nel caso del tapentadoloprevalentemente della noradrenalina v Il tapentadolo piu’ efficace nel dolore cronico ( ruolo delle vie discendenti, elaborazione cosciente) che in quello acuto PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Il carico dell’oncologia onkos : in greco “massa” ma anche “ carico, peso” peso portato dal corpo ( indoeuropeo nek ) maschera tragica appensantita dalla massa dei capelli (onkos : mucchio) a testimoniare il peso psicologico che l’attore metteva in scena Il karkinos di Ippocrate e’ un grosso tumore superficiale , facilmente visibile ad occhio nudo l’onkos dell’oncologia moderna descrive una malattia che spesso non si vede , ma pesa enormemente PER UNA VITA COME PRIMA 2012

Il carico dell’oncologia Onkos e’ il cancro “ caricato “ nei nostri geni , la zavorra contenuta nel nostro genoma ( per fortuna non si attiva sempre!) Onkos e’ la fatica dei nostri pazienti , il carico quotidiano di sofferenza ( fisica e psicologica) Onkos e’ il peso che noi dobbiamo aiutare i malati a portare ( trasportare assieme , verso un posto nuovo, una nuova vita ) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

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