Terapia combinada en DM 2 Criterios de control

Terapia combinada en DM 2 Criterios de control y bases del tratamiento de la DM 2 Dr. Javier Lafita Servicio de Endocrinología Hospital de Navarra

Prevalencia de Diabetes Mellitus en Navarra Riesgo Vascular en Navarra (RVN). Viñes JJ, Guembe MJ, González Diego P, Amézqueta C, Sobejano I, Grijalba A, Moreno C, Serrano M. Pamplona: Gobierno de Navarra, Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 2008; Monografía nº 4: 1 -117.

Complicaciones de la diabetes El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones en el momento del diagnóstico Retinopatía Diabética Primera causa de ceguera en adultos 1, 2 Nefropatía Diabética Primera causa de insuficiencia renal terminal 3, 4 Neuropatía Diabética Primera causa de amputación no traumática de EEII 7, 8 1 UK Ictus Incremento mortalidad 2 – 4 veces por enfermedad CV y ACV 5 Enfermedad Coronaria 8/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV 6 Vasculopatia periférica 2 a 4 veces aumento de la mortalidad cardiovascular y de ictus Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13: 1– 11. 2 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 99–S 102. 3 The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11: 309– 317. 4 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 94–S 98. 5 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120: 672– 676. 6 Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2 nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7 King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 78–S 79.

UKPDS Diabetes Tipo 2. . . Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la Hb. A 1 c Valores de la mediana (7. 0% vs. 7. 9%) Mediana de Hb. A 1 c (%) 9 Convencional Intensivo 8 7. 4% 7 6. 6% 8. 4% 8. 1% 7. 5% Acción de la ADA Objetivo de la ADA 6. 2% límite alto del rango normal 6 0 8. 7% 0 3 6 9 Años desde la randomización 12 Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837 -853. 15

UKPDS 33. Control intensivo con sulfonilureas y/o insulina vs. tratamiento convencional Evento RR Log Rank (p) Cualquier end-point 0, 88 (0, 79 – 0, 99) 0, 029 Muerte secundaria a diabetes Mortalidad global IAM Ictus Amputación o muerte por PVD 0, 90 (0, 73 – 1, 11) 0, 94 (0, 80 – 1, 10) 0, 84 (0, 71 – 1, 00) 1, 11 (0, 81 – 1, 51) 0, 65 (0, 36 – 1, 18) 0, 34 0, 44 0, 052 0, 15 Microvascular 0, 75 (0, 60 – 0, 93) 0, 0099 Lancet 1998; 352: 837– 53

Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study BMJ 2000; 321; 405 -412

Objetivo para Hb. A 1 c : Recomendaciones de las guías CDA (Canadá)4 Hb. A 1 c 7% IDF (Región Oeste del Pacífico)7 Hb. A 1 c 6. 5% Australia 8 Hb. A 1 c 7% (US)1 ADA Hb. A 1 c < 7% AACE (US)2 Hb. A 1 c 6. 5% NICE (UK)5 Hb. A 1 c 6. 5– 7. 5% ALAD (Latino América)6 Hb. A 1 c < 6– 7% IDF (Mundial)3 Hb. A 1 c < 6. 5% Las guías recomiendan mantener las cifras de Hb. A 1 c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad 1 ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1): S 4–S 41. Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www. aace. com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap. pdf 3 IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www. idf. org/webdata/docs/IDF%20 GGT 2 D. pdf. 4 CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2): S 1–S 152. 5 NICE, 2002. Available at: www. nice. org. uk. 6 ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1): 101– 167. 7 Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www. idf. org/webdata/docs/T 2 D_practical_tt. pdf. 8 NSW Health Department, 1996. 2 ACE/AACE

UKPDS: 10 años de seguimiento Mediana: 8, 5 (7, 3 – 9, 7) Hb. A 1 c Mediana: 8 (6, 9 – 9, 4) Mediana: 7, 9 (6, 8 – 9, 2) Años N. Eng. J. Med 2008; 359: 1577 - 1589

UKPDS – 10 años después NEJM 2008; 359: 1577 - 1589

UKPDS – 10 años después

Medias de Hb. A 1 c, según el tiempo de evolución (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006) Año: p = 0, 01 Evolución: p < 0, 001 Interacción: p= 0, 065

Medias de Hb. A 1 c, según tipo de tratamiento (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006) Año: p = 0, 018 Tratamiento: p < 0, 001 Interacción: p= n. s.

Conclusiones: - El control de la diabetes tipo 2 presenta un empeoramiento progresivo, a lo largo de la evolución, lo que obliga a escalonar correctamente el tratamiento - Una mediana de glucemia de 201 (163 – 247) vs 222 (180 – 264), durante 15 años, consigue una reducción de complicaciones microangiopáticas del 7 al 40%. Seguido de un periodo de 8 años con mediana similar de glucemia de 205 (166 – 254), el grupo de control intensivo desde el diagnóstico presenta una menor mortalidad y disminución de algunas complicaciones macrovasculares, lo que de nuevo confirma la memoria glucémica

Position statement of the ADA and A. C. C. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J. A. C. C. 2009; 53: 298 - 304

Conclusiones ADA – ACC 2009 • Puede mantenerse el objetivo de control de Hb. A 1 c < 7% o inferior en pacientes: con corta evolución de la diabetes, larga esperanza de vida, y sin enfermedad cardiovascular significativa. • El objetivo debe ser menos estricto en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas o patologías asociadas que lo contraindiquen. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J. A. C. C. 2009; 53: 298 - 304

¿De qué fármacos disponemos para el tratamiento oral de la diabetes?

Historia Natural de la Diabetes Tipo 2 Glucosa en Plasma mg/dl 350 300 250 200 150 100 Glucosa post-prandial Glucosa en ayunas Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula- En comparación al valor normal Resistencia a la Insulina 200 % Nivel de Insulina 100 0 Función de la célula -10 -5 0 5 10 15 Años 20 25 30 Adaptado de R. M. Bergenstal, International Diabetes Centre

Principales lugares donde actúan los grupos de antidiabéticos orales Páncreas Secreción insuficiente de insulina Hígado Sulfonilureas Meglitinidas Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 ↓Glucemia Biguanidas Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 Resistencia a la insulina Intestino TZD Absorción de glucosa Músculo y tejido adiposo TZD Biguanidas Inhibidores de la αglucosidasa Biguanidas DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10 th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003: 1427– 1483; De. Fronzo RA. Ann Intern Med. 1999; 131: 281– 303; Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360 -372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995; 18: 247– 254.

Importancia de la antropometría en el desarrollo de la Diabetes tipo 2 Masa grasa similar Diabetes Finnish Diabetes Prevention Study Group 2001 No Diabetes Prevencion Program Research Group 2002

Metformina Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa; estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular. Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto

UKPDS – 10 años después Metformina NEJM 2008; 359: 1577 - 1589

Metformina Clinica: Disminución de la producción hepática de glucosa y mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa. Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 1, 5 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede asociarse con el resto de fármacos Contraindicaciones: - IRC (Cl. Cr < 30) - ¿IC? , ¿Respìratoria? o Hepática graves - Edad > 80 años Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%) Vigilar niveles de vitamina B 12 ¿Acidosis láctica ? Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas: Mecanismo de acción Receptores PPAR-γ Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas: Mecanismo de acción Ac. Grasos Libres TNF Resistina PPARg Leptina Angiotensina II Adiponectina PAI-1 Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis Mejoran la utilización de la glucosa Incrementan el peso Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 2 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a secretagogos. No recomendada su utilización con insulina Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado I o superior - Rosiglitazona no seguridad en C. Isquémica probada - Hipertransaminasemia > 2, 5 LAN Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca Anemia ¿Cardiopatía isquémica? Osteoporosis Endocrinología. H. de Navarra

NEJM 2007; 356: 2457 - 2471

Metaanálisis Rosiglitazona y Riesgo Vascular NEJM 2007; 356: 2457 - 2471

RECORD: Kaplan-Meier análisis de objetivos secundarios. Interim analisys Infarto agudo de miocardio (Adjudicado) 7 6 5 4 3 Rosiglitazona 2 Control 1 Incidencia acumulada (%) 7 Insuficiencia cardiaca congestiva (Adjudicado) 6 5 4 3 Rosiglitazona 2 1 Control 0 0 0 12 24 36 Meses NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS 48 60 0 12 24 36 48 Meses > Con RSG; descrito en ficha técnica Home PD, et al. N Engl J Med. 2007 Jul 5; 357(1): 28 -38. 60

Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

Prevención cardiovascular con Pioglitazona PROACTIVE study. Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas Sulfonilureas Glinidas

Sulfonilureas Endocrinología. H. de Navarra Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia. Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a insulina Contraindicaciones: - Insuficiencia renal - Alergia a Sulfamidas Efectos secundarios: Hipoglucemias Aumento de peso Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco

UKPDS – 10 años después NEJM 2008; 359: 1577 - 1589

Estudio ADVANCE – Resultados NEJM 2008; 358: 2560 - 2572

Glinidas: Repaglinida y Nateglinida Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina, incluida la precoz Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia (No Nateglinida). Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a Insulina. Repaglinida: utilizable en insuficiencia renal moderada Contraindicaciones: - No asociar a fibratos por riesgo de hipoglucemia Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas en algunos trabajos) Endocrinología. H. de Navarra