Terapi Obat Managemen Medis Depresi Oleh Gusti Ayu

Terapi Obat Managemen Medis Depresi Oleh: Gusti Ayu Maharatih Supervisor: Prof. Dr. H Ibrahim N, Sp. S, Sp. KJ (K)

MAJOR DEPRESSION EPISODE DISERTAI EPISODE MANIK GGN BIPOLAR • PREV A. S 1. 7 – 3. 7% BERULANG, UMUM, SERIUS GGN DEPRESIF BERAT • 4. 4% DARI TOTAL PENY GLOBAL • PREVALENSI A. S 5. 4 -8. 9% • 5 -13% RAWAT JALAN MEDIS • 10 -30% RESIDUAL, DISTIMIA • 75 -85% EPISODE ULANGAN • DEPRESI + DIABETES, EPILEPSI, PJI BERAT OUTCOME LEBIH BURUK • RISIKO ↑ BD, KECELAKAAN, P. JANTUNG, RESPIRASI, STROKE PENGOBATAN EFEKTIF

PATOFISIOLOGI DEPRESI ↓ 5 -HT, NE, DA, GABA, PEPTIDE, BDNF, TRH, SOMATOSTATIN ↑ ACH, CRF, SUBSTANCE P GEN & STRES PERUBAHAN NEURON: UKURAN & PEMBESARAN PRODUKSI BARU& PERBAIKAN VARIAN 5 -HTT TARGET SSRIs REDUKSI FUNGSI SEROTONIN DEPRESI PET • ↓TRANSPORTER SEROTONIN • PERUBAHAN RESEPTOR SEROTONIN POSTSINAP ↑ LEVEL KORTISOL ↓ HIPPOCAMPUS GGN. NEUROSIRKUIT: • CORTEX SINGULAT ANT& POST • CORTEX PREFRONTAL VENTRAL, MEDIAL, DORSOLAT • INSULA; STRIATUM VENTRAL; HIPPOCAMPUS; THALAMUS MEDIAL; AMIGDALA; BATANG OTAK PENGATURAN : EMOSI, KOGNITIF, OTONOMIK, TIDUR, PERILAKU MERESPON STRES

DIAGNOSIS EPISODE DEPRESI BERAT: DEPRESSED MOOD FEELINGS OF GUILT/ WORTHLESSNESS SUICIDAL THOUGHTS SENSE OF PLEASURE CHANGE IN SLEEP INABILITY TO CONCENTRATE DEPRESSION CHANGE IN WEIGHT CHANGE PSYCHOMOTOR STATE LACK OF INTEREST FATIQUE EPISODE DEPRESIF PADA GGN BIPOLAR KOMBINASI DEPRESI DAN MANIK ATAU HIPOMANIK

• PENGGOLONGAN MLL MEKANISME KERJA (TABEL 1) • ANTIDEPRESAN MENINGKATKAN SIGNALING SEROTONIN ATAU NOREPINEFRIN MELALUI INHIBISI REUPTAKE PADA CELAH SINAP (gamb. 1 A & 1 B) • SSRIs, NRI, DUAL-ACTION MENGHAMBAT SEROTONIN DAN NOREPINEFRIN • MAOIs MENGHAMBAT DEGRADASI MONOAMINE MELALUI MONOAMINE OXIDASE A ATAUB • LAINNYA : � 2 - ADRENERGIC AUTORECEPTOR RESULTANTE ↑ PELEPASAN NOREPINEFRIN, RESEPTOR-HYDROZYTRYPTAMINE 2 A (5 -HT 2 A) ATAU KEDUANYA.

SSRIs v FLUOXETINE: METABOLIT AKTIF HALFLIFE LEBIH PANJANG HATI-HATI PADA GG. BIPOLAR: MANIK v PAROXETINE DAN SERTRALINE BLOK RESEPTOR DOPAMIN PADA DOSIS LEBIH BESAR v BAIK PADA YANG TAK BERESPON DG TCA v EFIKASI SSRIs < SNRI < TCA DEPRESI DG G/ SOMATIK & NYERI YANG MENONJOL v FLUOXETNE : EFEKTIF PADA ANAK & ADOLESEN, > SUPERIOR DP SNRI PD DEWASA MUDA (18 -24 TH). DUAL-ACTION ANTIDEPRESAN • SEROTONIN – NOREPONEFRIN REUPTAKE INHIBITOR : VENLAFAXINE, DULOXETINE, MILNACIPRAN > SELEKTIF VS TCA MEMBLOK MONOAMIN TRANSPORTER KONDUKSI KARDIAK (-) EFIKASI REMISI DEPRESI PARAH: VENLAFAXINE > FLUOXETINE >TCA • DULOXETINE = PAROXETINE VENLAFAXINE& DULOXETINE EFEKTIF U/ NYERI • BUPROPION : HAMBAT REUPTAKE NE & DA EFIKASI = TCA & SSRIs BAIK ↓ NAUSEA, DIARE, SOMNOLEN, DISFUNGSI SEX

Cont’d NRI NORTRIPTYLINE, MAPROPTILINE, DESIPRAMINE TRISIKLIK NRI EFEK ANTIKOLINERGIK MAOIs IRREVERSIBLE & NONSELEKTIF HAMBAT MAO ISOENZYME A DAN B • DIET RENDAH TIRAMIN KRISIS HT • EFIKASI > TCA : DEPRESI +FATIQUE, FAILED & REJECTION RELATIONSHIP SELECTIVE INHIBITOR MAOA MECLOBOMIDE REBOXETINE SELECTIVENRI EFEKTIVITAS = SSRIs & TCA MAOB SELEGILINE (PATCH FDA) SSRIs -EFIKASI SAMA -BATAS KEAMANAN >

ANTIDEPRESAN LAIN & TERAPI BARU MIRTAZAPINE EFIKASI = TCA & SSRIs SEDIKIT ES SEXUAL &TIDUR HAMBAT : � 2 - ADRENERGIC AUTORECEPTOR, 5 -HT 2 A, 5 -HT 3, H 1 ↑ PELEPASAN NE NEFAZODONE BLOK RESEPTOR 5 -HT 2 A , EFIKASI = SSRIs, E. S LEBIH RENDAH PADA DISFUNGSI SEKSUAL & TIDUR GUNA : DEPRESI PASKA PERSALINAN, DEPRESI PARAH, DEPRESI BERAT DENGAN ANSIETAS RESISTEN TERAPI BARU DIEVALUASI STIMULASI NERVUS-VAGAL STIMULASI RAPID TRANSCRANIAL MAGNETIC MIFEPRISTONE (ANTAGONIS GLUKOKORTIKOID U/ WAHAM DEPRESI) ANTAGONIS SUBSTANCE P MASA DEPAN NEUROPEPTIDE Y, VASOPRESSIN V 1 b, NMDA, NICOTINIC CHOLINERGIC, DELTA-OPIATE, CANABINOIDE, DOPAMINE D 1, CYTOKINE, CRF-1 RECEPTOR, GABA, INTRACELLULAR MESSENGER SYSTEM, TRANSKRIPSI, NEUROPROTEKTIF, NEUROGENIK

AUGMENTING & ADJUNCTIVE MEDICATION MOOD STABILIZER • LITHIUM MRP ANTIMANIK 50 % EFEKTIF : UNTUK (+) TERAPI DEPRESI • LAMOTRIGINE MRP ANTIKONVULSAN ↓GLUTAMINERGIK DEPRESI BERAT & BIPOLAR INDUKSI SJS & TEN • CARBAMAZEPINE MANIK VALPROIC ACID, BIPOLAR DIVALPROEX DEPRESI PD BIPOLAR ANTIPSIKOTIK • TIPIK : MEMBLOK D 2 • ATIPIK : ANTAGONIS 5 -HT 2 A GAMBARAN PSIKOTIK ATIPIK : RESISTEN & DEPRESI BIPOLAR ATIPIK : RISIKO ARITMIA, DIABETES, ↑ BB, HIPERLIPIDIMEA TIPIK : PARKINSONISME, AKITISIA, DISKINESIA TARDIVE

STRATEGI TERAPIUTIK MENYELURUH • FARMAKOTERAPI • EDUKASI • PSIKOTERAPI MONITORING: RESPON KLINIS IDE & PERILAKU BD STRATEGI KEPATUHAN: EDUKASI PASIEN & KELUARGA RENCANA TERAPI: - OUTCOME SEBELUMNYA - SUBTIPE GGN MOOD - KEPARAHAN EPISODE - RISIKO BUNUH DIRI - KOMORBIDITAS PSIKIATRIK & MEDIK - OBAT NONPSIKIATRIK - STRESOR PSIKOSOSIAL

FASE PENGOBATAN KARATERISTIK AKUT LANJUTAN PEMELIHARAAN TUJUAN REMISI MENGHILANGKAN G/ RESIDUAL, CEGAH RELAPS ATAU REKUREN, PELIHARA FUNGSI INDIKASI : MUNCUL TAHUNAN, RESIDUAL RINGAN, DEPRESI BERAT KRONIK, DISTIMIA, RISIKO BD DURASI 6 -10 MINGGU 6 -9 BULAN SETELAH INDUKSI REMISI G/ MENETAP 6 BULAN, PSIKOTIK 12 BULAN 12 -36 BULAN ↓ RISIKO KAMBUH 2/3 DOSIS RENDAH NAIK BERTAHAP : E, S RESPON KLINIS = DOSIS U/ MENCAPAI PENYEMBUHAN FASE AKUT R/ LINI PERTAMA SSRIs SAMA AKUT REMISI: LITHIUM ↓ BD TCA, SSRIs, MAOIs CEGAH KAMBUH MONITORING SISTEMATIS : TAK RESPON, ≤ 25% RESPON PARSIAL, 2649% REMISI PARSIAL, ≥ 50% RESIDUAL, REMISI -PENGHENTIAN : BERTAHAP, SETELAH > 6 BLN TERAPI -TAPERING: DETEKSI PSIKOFARMAKOLOGIST 3 -6 BULAN - KEPATUHAN, PENAGANAN GEJALA PREDIKTOR HASIL ANHEDONIA, PSIKOMOTOR, MINAT REKURENSI, RELAPS, KRONIK G/ RESIDUAL TOLERABILITAS KEPATUHAN

TERAPI NON FARMAKOLOGIS ECT REMISI: 60 -80% RESPON MAXIMUM: 3 MGG GAMB PSIKOTIK. RETARDASI PSIKOMOTOR, RESISTEN OBAT PEREDA CEPAT: HAMIL & BD I BAG 6 -12 PENGOBATAN 2 -3 X/ MINGGU E. S : KEBINGUNGAN POSTICTAL, GGN. MEMORI PASKA ECT PROFILAKSIS ANTIDEPRESAN + LITHIUM CEGAH KEKAMBUHAN PSIKOTERAPI SINGKAT, TERSTRUKTUR : CBT, INTERPERSONAL THERAPY, CERTAIN PROBLEM-SOLVING THERAPY EFEKTIF FASE AKUT, MENUNDA KAMBUH FASE LANJUTAN DEPRESI RINGAN – SEDANG BERAT LINI I : DEPRESI RINGAN KOMBINASI DENGAN FARMAKOLOGIS : PARAH, PSIKOTIK, BIPOLAR KOMBINASI PSIKO & FARMAKOTERAPI : PERBAIKI RESPON PENGOBATAN, ↓RISIKO KAMBUH, ↑QOL, ↑KEPATUHAN

PASIEN POPULASI KHUSUS GG BIPOLAR RISIKO ANJURAN BERAT OAP ANAK & ADOLESEN HAMIL DEPRESI MANIK PBD > PADA YANG DENGAN ANTIDEPRESAN OBAT TRANSMISI LEWAT ASI LITHIUM, LAMOTRIGINE CEGAH MANIK FLUOXETINE PERTIMBANGAN KHUSUS SSRI/ BUPROPION & MOOD STABILIZER OLANZAPINE & RISPERIDONE + ANTIDEPRESAN PEMELIHARAAN 1 EPISODE MANIK TUNGGAL

• DEPRESI BERAT & GANGGUAN BIPOLAR GG EPISODIK YANG UMUMNYA BERULANG • ANTIDEPRESAN & ADJUNCTIVE TERAPI BERHASIL MENGOBATI DAN MENCEGAH EPISODE BERIKUTNYA • TANTANGAN MASA DEPAN: KERJA > CEPAT, TANPA FASE LANJUTAN & PEMELIHARAAN. • PERLU PENGGOLONGAN BIOLOGIK DARI SUBTIPE DEPRESI BERAT UNTUK MEMUDAHKAN PEMILIHAN ANTIDEPRESAN TERBAIK UNTUK MASING-MASING PASIEN

PRINCIPLE MECHANISM OF INTRACELLULAR SIGNALING (Hyman SE. , Nestler EJ 1994) E X T R A C E L DRUGS, HORMONES, NEUROTRANSMITTERS, AMINO ACIDS, PEPTIDES, CYTOKINES, EXTRACELLULAR SUBSTANCES, ECT 1 ST MESSENGER RECEPTOR M - CELL MEMBRANE COUPLING REACTION - I N T R A C E L L c. AMP c. GMP PIP DAG Ca++, etc RCP DIRECT G. PROTEIN Ca ++ ION CHANNEL ENZYM - Ad cyclase - Glu cyclace - Etc 2 ND MESSENGER 3 RD MESSENGER PROTEIN PHOSPHORYLATION PHYSIOLOGICAL RESPONSE RAPID - ACTIVATION - INHIBITION SHORT-TERM - METABOLISME - SYNAPTIC SENSITICITY SHORT-TERM MEMORY LONG-TERM (GENE EXPRESSION PROCESS) - SYNAPTOGENESIS - NEUROGENESIS LONG-TERM MEMORY

PATOFISIOLOGI DEPRESI GANGGUAN PSIKOSOSIAL GANGGUAN BIOLOGIS • STRUKTURAL NEURON • FUNGSIONAL BIOLOGIS & HORMONAL HIPERSTIMULASI HIPOSTIMULASI MEMPENGARUHI EMOSIONAL MLL SIST. LIMBIK MEMPENGARUHI HORMONAL DAN NEUROTRANSMITER

AKSIS HPA DAN AXIS HPT PADA GANGGUAN DEPRESI HORMON TIROD: -METABOLISME MAKANAN -TEMPERATUR -PERKEMBANGAN -FUNGSI JARINGAN TIROID MEMPENGARUHI - SEKRESI & METAB HORMON LAIN - KATEKOLAMIN (KORTISOL, HORMON GONADAL, INSULIN) Neurotransmiter NA, 5 -HT, DA GABA, Glutamat NEUROENDOCRINE SYSTEM HYPOTHALAMUS TRH CRH ANTERIOR PITUITARY GLAND TSH NEGATIVE FEEDBACK THYROID T 4 & T 3 CRIF ACTH ADRENAL CORTEX NEGATIVE FEEDBACK GLUCOCORTICOID HORMONES

BERBAGAI STIMULUS SEBAGAI FAKTOR STIMULASI AKSIS HPA COGNITITVE STIMULI: FISIK, EMOSI, KIMIA NON COGNITIVE STIMULI: VIRUS, BAKTERI, TUMOR BRAIN & NERVUS SYSTEM IMMUNE SYSTEM NEUROENDOCRINE SYSTEM HYPOTHALAMUS CRH LYMPHOCYTE & MACROPHAGE CYTOCINES NEGATIVE FEEDBACK ANTERIOR PITUITARY GLAND ACTH ADRENAL CORTEX NEGATIVE FEEDBACK GLUCOCORTICOID HORMONES

ANTIKONVULSAN PSIKOAKTIF OBAT EFEK 1. Carbamazepin 1. Anti manik + Anti depresan 2. Valproat 2. Anti manik +Anti depresan 3. Anti manik +Anti depresan 4. Anti manik +Anti depresan 5. Anti cemas, anti manik 6. u/ keprib. ambang 3. Gabapentin 4. Lamotrigin 5. Klonazepam 6. Ethosuximide 7. Vigabatrin 8. barbiturat EFEK LAIN 1. u/ Perilaku, agresif, keprib ambang 2. Perilaku, agresif 3. Anti cemas EFEK SAMPING 3. Agresif, hipomania 7. Depresi 8. Depresi, suicide, sedasi, hiperaktif paradok, psikomotor↓↓

SKEMA HUBUNGAN NEUROENDORIN, NEUROKIMIAWI PADA GANGGUAN DEPRESI NE, 5 -HT, DA, GABA, GLUTAMAT, ACH HIPOTALAMUS Cepat CRH. TRH HIPOFISA Lambat ACTH ADRENAL KORTISOL TSH TIROID -Infus TRh -Antibodi antitiroid -Lithium -Tes Supresi dexamethazone -Infus Kortisol GROWTH HORMON release Insomnia PROLAKTIN SOMATOSTATIN

INTERAKSI SISTEM IMUN DAN CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) STRESS, PSYCHIATRIC ILLNESS CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) HIPOTHALAMUS CRH ENDOCRINE SYSTEM THYROTROPIN ACTH ENDORPHINS LH, FSH PROLACTIN ØTHYROID T HORMON ØADRENAL GLANDS: CORTISOL & KATEKOLAMIN ØGONADS: PROGESTERON, ESTROGEN, TESTOSTERON PITUITARY ANTERIOR IMMUNE SYSTEM • THYMUS • THORACIC DUCT • LYMPH NODES • PAYER PATHCHES • SPLEEN • BONE MARROW • PERIPHERAL BLOOD LEUKOCITES AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM SYMPATETIC CHAIN SPINAL CORD IL-1, IL-6, TNF, THIMOSIN INFECTION AUTOIMMUN DS DEOPLASTIC DS

Skema perubahan fungsi dan struktur yang terjadi pada serabut saraf aferen (SSA) dan neuron kornu dorsalis paska lesi saraf tepi LESI SSA AKTIVITAS EKTOPIK SENSITISASI NOSISEPTIF INTERAKSI ANTAR SERABUT SEL SARAF AKTIVASI TONIK SERABUT SARAF C Fiksasi SP pada Reseptor NK 1 FIKSASI AAE PADA RESEPTOR METABOTROPIK PELEPASAN GLUTAMATE/ ASPARTAT AKTIVASI NMDA KENAIKAN Ca+ INTRASELULER AKTIVITAS PKC Aktivitas NO sintase DEPOLARISASI MEMBRAN KERUSAKAN NEURON INHIBISI EKSITATORIK O. K OVERSTIMULI PENURUNAN INHIBISI KENAIKAN SENSITIVITAS NEURON KORNU DORSALIS

RECEPTOR SEROTONIN (MONOAMINE) SUBTYPE PRIMARY EFFECTOR PROPOSED CLINICAL RELEVANCE 5 HT 1 A ↓AC Antidepressant action; partial agonis; anxiolytic 5 HT 1 B ↓AC Rodent homolog 5 HT 1 Dβ 5 HT 1 D� ↓AC Target of antimigraine drug sumatriptan 5 HT 1 Dβ ↓AC Target of antimigraine drug sumatriptan 5 HT 1 E ↓AC Unknown 5 HT 1 F ↓AC Target of antimigraine drug sumatriptan 5 HT 2 A ↑PI TURNOVER Target of hallucinogens, atypical antipsychotics 5 HT 2 B ↑PI TURNOVER Regulation of stomach contraction 5 HT 2 C ↑PI TURNOVER Regulation of appetite, anxiety, seizures, Target of hallucinogens, antipsychotics 5 HT 3 CATION SELECTIVE ION CHANNEL Antagonist antiemetic, anxiolytic, cognitive enhancement 5 HT 4 ↑AC Modulation of cognition, anxiety 5 HT 5� Unknown 5 HT 5β Unknown 5 HT 6 ↑AC Target of hallucinogens, atypical antipsychotics 5 HT 7 ↑AC Possible regulation of circardian rhythms AC ACTIVITY ADENYLATE CYCLASE PI TURNOVER OF PHOSPHOINOSITIDES