TEMEL MMNOLOJ II Prof Dr Cengiz AVUOLU Ege

TEMEL İMMÜNOLOJİ (II) Prof Dr Cengiz ÇAVUŞOĞLU Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Doğal ve edinsel (kazanılmış) bağışıklığın yapıtaşları Doğal bağışıklık Edinsel bağışıklık Antijen sunan hücreler (ASH) • Dentritik hücre • Monosit/makrofaj Hücresel • Yardımcı T lenfositleri • Sitolitik T lenfositleri Granülositler (Fagositler) • Nötrofil • Eozinofil Doğal öldürücü hücreleri (NK) Kompleman sistemi Sitokinler Akut faz proteinleri (AFP) Sıvısal B lenfositleri (Antikorlar)

Bağışıklık sistemi Ana işlevi mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonları önlemek, ortadan kaldırmak veya sınırlandırmaktır Doğal(Doğumsal) Kazanılmış (Edinsel) bağışıklık sistemi Doğal ve kazanılmış bağışıklık yanıtının yapıtaşları işbirliği içinde çalışırlar

Epitel veya deri yoluyla vücuda giren mikroorganizma ASH (Dentritik hücre, makrofaj) Lenfatikler Lenf düğümleri

Edinsel bağışıklık yanıtı • Edinsel bağışıklık yanıtında rol alan hücreler lenfositlerdir • Edinsel bağışıklığın hücresel (selüler) ve sıvısal (humoral) bağışıklık olmak üzere iki kolu vardır • Hücresel tipi intraselüler (hücre içi), • Sıvısal tipi ise ekstraselüler (hücre dışı) mikroorganizmalara karşı savunmada görev yapar

Edinsel bağışıklık yanıtı • T lenfositler (hücresel [selüler]) • Yardımcı T lenfositler – Makrofajları aktive ederek fagosite mikropların ortadan kaldırılmasını sağlar • Sitolitik T lenfositler – Mikroplarla enfekte olmuş hücreleri öldürür edilmiş

Edinsel bağışıklık yanıtı • B lenfositler (sıvısal [humoral]) • Ürettikleri antikorlar hücre dışındaki mikropların ortadan kaldırılmasında rol oynar

Doğal bağışıklık yanıtı Edinsel bağışıklık yanıtı Bir mikroba karşı onla karşılaşmadan önce Bir mikroba karşı onla karşılaştıktan sonra olan (doğuştan) var olan dirençtir Özgül değildir (sınırlı bir özgüllük vardır) Özgüllük ve çeşitlilik Farklı antijenleri tanıma ve her birine karşı ayrı yanıt geliştirme yeteneği vardır Karşılan mikroplara karşı bellek Bellek gelişmez Aynı antijenle tekrarlayan karşılaşmalar sırasında daha hızlı ve daha güçlü yanıt verir Tekrarlayan karşılaşmalardan sonra daha Tekrarlayan karşılaşmalardan sonra mükemmel hale gelmez mükemmel hale gelir Konağın kendi hücrelerine karşı reaksiyon Konağın kendi hücrelerine (antijenlerine karşı vermez (Self tolerans) reaksiyon vermez (Self tolerans) daha

Özgüllük ve çeşitlilik • Olgun lenfositlerinin yüzeyinde farklı antijenler için farklı antijen reseptörleri bulunur • Belli bir antijene özgül reseptör içeren lenfosit topluluğuna klon denir • Her lenfosit klonu kendine özgü antijen ile karşılaştığında aktive olarak çoğalır ve özgül bağışıklık yanıtı oluşturur

Bellek • Önceden antijenle lenfositlerin karşılaşmalarından karşılaşmamış antijenle ilk sonra gelişen bağışıklık yanıtına primer bağışıklık yanıtı denir • Aynı antijenle tekrarlayan karşılaşmalar sonucunda oluşan immün yanıta ise sekonder bağışıklık yanıtı denir

Kazanılmış hücresel bağışıklık yanıtı • Kazanılmış bağışıklık yanıtının hücresel kolunu T lenfositleri oluştururlar • T lenfositlerinin öncül hücreleri (lenfosit öncülleri) kemik iliğinde bulunur • Lenfosit öncülleri timusa göç ederek orada olgunlaşırlar

T lenfositler nasıl olgunlaşır? • Timustan çıkan antijenle karşılaşmamış olgun T hücrelerinin yüzeyinde – TCR reseptörü (antijen reseptörü) Lenfosit öncülleri Kemik iliği – CD 4 veya CD 8 molekülleri bulunur – CD 4 molekülü bulunan • Yardımcı T lenfosit Timus – CD 8 molekül bulunan • Sitolitik T lenfosit – Rekombinasyonlar sonucunda ~1016 farklı TCR sentezlenir ve lenfositlerin antijen CD 8 TCR CD 4 TCR repertuarında geniş değişkenlik oluşur ve hücre klonları ortaya çıkar Olgun T hücreleri

Lenfosit trafiği • Bağışıklık yanıtında olgunlaşmış T lenfositler görev yapar • Antijenle karşılaşmamış olgun (Naif) lenfositler kan dolaşımına geçer • Antijenle (mikroplarla) karşılaştıkları lenf düğümleri, dalak, mukoza ve deri altında bulunan lenfoid dokulara göç eder • Periferik lenfoid organlarda kalarak veya bu organlar arasında dolaşarak birkaç gün-ay süreyle yanıt verebilecekleri antijeni bulmak için beklerler Lenf düğümü Dalak Kan, lenf Olgun T lenfosit mukoza ve deri altında bulunan lenfoid dokular

T lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? • Etkinleşir • Naif T lenfositleri periferik lenfoid organlarda mikrobiyal antijenleri tanıdığında antijene özgü lenfosit klonları çoğalıp farklılaşarak eylemci (işlevsel) T lenfositlere dönüşürler – Yardımcı T hücresi (TH) CD 4+ – Sitolitik T hücresi (TC) CD 8+

T lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? • İşlevsel T lenfositlerinin çoğunun yaşam süresi kısadır ve antijen kaldırıldığında ölürler ortadan

T lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? • Bellek hücrelerine dönüşen lenfositler ise antijen ortadan kaldırıldıktan sonra da uzun süre canlı kalırlar –Bu hücreler sessizdir ve antijenle uyarılmadıkları sürece fonksiyon görmezler –Daha önce karşılaştıkları antijeni yaşam boyu hatırlarlar

Yardımcı (TH) lenfositler • CD 4+ TH lenfositler bağışıklık sisteminin orkestra şefidir • Fagositoz yapmazlar, diğer hücrelerinin aktivasyonu ve çeşitli moleküllerin salgılanması gibi düzenleyici roller üstlenirler

TH lenfositler • TH lenfositler, ASH (makrofaj v. s. )’nin MHC sınıf II molekülleri ile sunulan protein yapısındaki antijenleri kendi yüzeylerinde bulunan TCR reseptörleri aracılığı ile tanıdıktan sonra aktive olurlar • Antijenle aktive olmuş özgül TH lenfositi klonu çoğalmaya başlar ve çeşitli sitokinler salgılayarak B lenfositlerini, fagositoz yapan hücreleri (nötrofi), makrofajları aktive ederler SİTOKİN Granülosit

TH lenfositler • Th 1 • Hücre içi bakterilere • Th 2 • Helmintik parazitlere • Th 17 • Hücre dışı bakteri ve mantarlara karşı etkilidir

Sitolitik T lenfositler (STL) TCR • STL virüsle enfekte olmuş hücrelerin yüzeylerindeki MHC sınıf I molekülleriyle sunulan özgül antijenleri, kendi yüzeylerinde bağlı olarak bulunan TCR reseptörleri aracılığı ile tanıyarak sonra aktive olur • Aktive TC lenfositleri ise çeşitli sitotoksinler (granzim, perforin) salgılayarak enfekte hücreyi öldürür TC lenfosit MHC I Enfekte hücre

Kazanılmış hücresel bağışıklık yanıtı • Sonuç olarak edinsel bağışıklığın hücresel ayağı hücre içi mikroorganizmaları ortadan kaldırır • TH lenfositler aktive makrofajları fagosite edilmiş ancak veziküllerinde canlı olabilen mikroorganizmaları öldürmeleri için aktive eder • STL sitoplazmalarında mikroorganizma bulunan hücreleri öldürür ve böylece enfeksiyonun rezervuarlarını ortadan kaldırırlar

Kazanılmış sıvısal bağışıklık yanıtı • B lenfositleri kazanılmış sıvısal bağışıklık yanıtında görev yapan hücrelerdir • B lenfositleri antikor üretebilen yegane hücrelerdir • Kazanılmış sıvısal bağışıklık yanıtı antikor aracılıdır ve ekstraselüler mikroorganizma ve toksinlerin edilmesine ve ortadan kaldırılmasına yardım eder nötralize

B lenfositler Lenfosit öncülleri • B lenfositleri kemik iliğinde olgunlaşır • Kİ’de olgunlaşırken oluşan rekombinasyonlar sonucunda ~1011 farklı Ig sentezlenir • Rekombinasyon sonucunda Kemik iliği lenfositlerin repertuarunda geniş değişkenlik dolayısıyla hücre klonları ortaya çıkar • Olgun B lenfositlerin yüzeylerinde antijen reseptörü Ig. M Ig. D olarak görev yapan Ig. M ve Ig. D antikorları bulunur Olgun B hücreleri

B lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? • Özgül antijenle ilişkiye giren Naif B lenfositleri aktive olarak klonal olarak çoğalmaya başlar ve antijene yanıt vermeye hazır hale gelir • Aktive olmuş B lenfositleri özgül antikorlar salgılayan plazma hücrelerine veya bellek B lenfositlerine dönüşürler

B lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? • İşlevsel B lenfositlerinin çoğunun yaşam süresi kısadır ve antijen ortadan kaldırıldığında ölürler • Bellek hücrelerine dönüşen lenfositler ise antijen ortadan kaldırıldıktan sonra da uzun süre canlı kalırlar –Bu hücreler sessizdir ve antijenle uyarılmadıkları sürece fonksiyon görmezler –Daha önce karşılaştıkları antijeni yaşam boyu hatırlarlar (Plazma hücresi)

B lenfositler nasıl aktive olur ? T hücre bağımsız B lenfosit aktivasyonu • Polisakkarit • Lipid yapısındaki antijenler • Ig. M salınır T hücre bağımlı B lenfosit aktivasyonu • Protein yapısındaki antijenler • Ig. G salınır

Antikorlar • Antikorlara immünoglobulinler (Ig) de denir. • Antikorun özgül antijenle bağlanmasını Fab bölgesi sağlar • Antikorun çeşitli hücre yüzeylerinde bulunan Fc reseptörlerine tutunmasını Fc bölgesi sağlar Hafif zincir Ağır zincir Fc

Antikorlar • Ig’ler ağır zincirlerinin sabit bölgesindeki farklılıkara göre beş sınıftan veya izotipten oluşur. – Ig. G, Ig. A, Ig. M, Ig. E, Ig. D

Antikorlar • Antikorlar, özgül bir antijen tarafından uyarılmış B lenfositlerinin farklılaşması ile oluşan, plazma hücreleri tarafından üretilir • Antikorlar sıvısal bağışıklık yanıtının en önemli unsurudur • Antikorlar kan dolaşımına ve mukozal sıvılara salınır

Antikorlar • Özgül antijenlere ve toksinlere bağlanır, onları nötralize ederek ortadan kaldırırlar • Mikroorganizmaların (antijenlerin) fagositik hücreler tarafından fagositozlarını da kolaylaştırırlar

Antikorlar • Ig. M • Antijenle ilk karşılaşma sırasında ilk olarak oluşan antikorlardır • Ig. G’ler, antijenle ikinci kez karşılaşmadan sonra yüksek düzeylerde sentezlenir • Uzun süre, hatta yaşam boyu koruyucu düzeylerde kalırlar

Antikorlar • Plasentadan geçebilen tek Ig, Ig. G’dir • Yenidoğanları yaşamın ilk aylarında enfeksiyonlara karşı, anneden geçen Ig. G’ler korur • Ig. M yenidoğanda da ilk sentezlenen Ig’lerdir • Plasentadan geçemedikleri için fetusta saptanması fetusun enfekte olduğunu gösterir

Antikorlar • Ig. A – Tükürük, kolostrum, süt, trakeabronşiyal ve gastrointestinal salgılardaki Ig’lerin çoğunu Ig. A’lar oluşturur • Ig. E – Serumda çok az miktarda bulunmalarına karşın biyolojik aktiviteleri yüksektir. – Bazı paraziter enfeksiyonlarda ve alerjik olaylarda düzeyleri artar • Ig. D – Gerçek işlevi çok iyi bilinmemektedir

Özet

İmmünolojik tolerans, Otoimmünite ve Aşırı duyarlılık

İmmünolojik tolerans • İmmün sistemin kendi antijenlerine karşı yanıtsız kalmalarına immünolojik tolerans denir. • Normalde tüm bireyler kendi (self) antijenlerine karşı yanıtsız ya da başka bir deyişle tolerandırlar.

Otoimmünite ve otoimmün hastalıklar • Self-toleransda oluşan bir bozukluk otoimmüniteye yol açar. • İmmünolojik anormallikler, genetik duyarlılık ve enfeksiyonlar buna yol açan faktörlerdendir. Romatoid artrit Psoriasis (Sedef hastalığı) Hashimoto tiroiditi

Aşırı duyarlılık • Normalde konağın yararına çalışan bağışıklık sistemi, bazı özel durumlarda inflamasyon ve doku hasarına yol açabilir. • Bağışıklık yanıtının abartılı veya uygun olmayan bir biçimde gelişmesine aşırı duyarlılık (hipersensitivite) denir. • Aşırı duyarlılık genellikle antijenle ilk karşılaşıldığında gelişmez, daha sonraki karşılaşmalarda ortaya çıkar.

Aşırı duyarlılık • Aşırı duyarlılık sıvısal veya hücresel bağışıklık yanıt sırasında gelişebilir.

Aşırı duyarlılık • Sıvısal yanıt sırasında, antikor veya antijen-antikor kompleksi aşırı duyarlılığı başlatır. • Hücresel bağışıklık sırasında ise T lenfositler ve makrofajlar aracılığı ile gelişir.

Aşırı duyarlılık • Dört tip aşırı duyarlılık reaksiyonu tanımlanmıştır • Tip II Antikor aracılığı ile gelişir • Tip III • Tip IV T lenfositleri ve makrofajlar aracılığı ile gelişir

Tip I Aşırı duyarlılık – Ig. E-aracılı aşırı duyarlılık (Ani aşırı duyarlılık) – Duyarlılanmış bir kişide semptomlar bir kaç dakika veya saat içinde çıktığı için ani aşırı duyarlılık olarak adlandırılır.

Tip I Aşırı duyarlılık – Klinik şekilleri • Astım • Besin allerjisi • Anaflaksi, ürtiker (İlaçlar, arı sokması, gıdalar) • Allerjik rinit, sinüzit (Saman nezlesi)

Tip II Aşırı duyarlılık – Antikor-aracılı sitotoksik aşırı duyarlılık

Tip II Aşırı duyarlılık – Klinik şekilleri • Transfüzyon reaksiyonları • Yenidoğanın hemolitik hastalığı (Eritroblastozis fetalis) • Otoimmün hemolitik anemiler

Tip III Aşırı duyarlılık – İmmün kompleks aracılı aşırı duyarlılık 1 2

Tip III Aşırı duyarlılık • Klinik şekilleri • Post-streptokoksik glomerülonefrit • Serum hastalığı • Arthus reaksiyonu • Sistemik lupus eritematozis

Tip IV Aşırı duyarlılık – T lenfosit aracılı aşırı duyarlılık – Hücresel bağışıklık sırasında ise T lenfositler antijenle karşılaştıktan günlerce sonra belirtiler görülmeye başlar ve gecikmiş tip aşırı duyarlılık olarak adlandırılır.

Tip IV Aşırı duyarlılık • PPD (tüberkülin) tipi reaksiyon • Kontak dermatit