Tema 9 Herencia cuantitava Prof Antonio Barbadilla Tema
Tema 9 Herencia cuantitava Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 1
Tema 9: Herencia cuantitativa Puntos principales a tratar: • ¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa? • Naturaleza de la variación continua • Poligenes y loci de caracteres cuantitativos • Métodos estadísticos para la descripción de la variación continua • Heredabilidad y familiaridad • Componentes genético y ambiental de la varianza fenotípica de una carácter cuantitativo • Heredabilidad en sentido amplio y restringido • Herencia cuantitativa en humanos: la frontera de la genética en el siglo XXI Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 2
Variación fenotípica cuantitativa Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 3
¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa? • Cualquier carácter fenotípico (morfológico, fisiológico, conductual) que toma distintos valores cuantificables en diferentes individuos y NO sigue un patrón de herencia mendeliana simple es un carácter cuantitativo • Variación continua (altura, peso, temperamento, C. I. , tasa metabólica, producción lechera, . . . ) • Variación discreta (número de quetas o facetas en Drosophila melanogaster, número de vértebras en serpientes, bandas en caracoles, plumas en aves, escamas en peces, . . . ) • Para describir su variación se utilizan métodos y medidas estadísticos tales como la media y la varianza • Son caracteres de gran importancia • Agrícola y ganadera • Médica y social El estudio de la herencia de estos caracteres son el objeto de la Genética Cuantitativa Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 4
Variación cuantitativa vs mendeliana (o cualitativa) Distribución de la altura de varones adultos de Boston Caracteres cualitativos mendelianos Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 5
Variación cuantitativa: continua o discreta Carácter cuantitativo continuo Prof. Antonio Barbadilla Caracteres cuantitativos discreto Tema 9: Genética cuantitativa 6
Variación cuantitativa en el maíz (Emerson and East , 1931) Peter J. Russell, Genetics: Copyright © Pearson Education, Inc. , publishing as Benjamin Cummings. Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 7
Variación mendeliana vs cuantitativa Planta guisante Enanas X altas Frecuencia P Cortas X largas Frecuencia Altura planta F 1 Longitud de la mazorca F 1 X F 1 = F 1 X F 1 Altas X altas Frecuencia Altura planta F 2 Maíz Longitud de la mazorca Altas 3/4 Gama completa Enanas 1/4 Prof. Antonio Barbadilla Altura planta Tema 9: Genética cuantitativa 8 Longitud de la mazorca
Herencia del color de la piel en humanos
Preguntas qué trata de responder la genética cuantitativa • ¿Qué parte de la variación fenotípica de un carácter cuantitativo se debe a diferencias genética entre los individuos y qué parte a diferencias en el ambiente? • ¿Qué parte de la variación fenotípica puede ser seleccionada por un mejorador o por la selección natural? • ¿Cuántos genes o loci o SNPs (marcadores genéticos en general) influyen sobre el carácter? • ¿Cómo se distribuyen los loci por el genoma? • ¿Qué efecto tienen los loci y como interactúan entre sí? En síntesis: ¿Cuál es la arquitectura genética de los carácteres cuantitativos? Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 10
La disputa histórica entre Biométricos vs Mendelianos • Darwin (1859) y Mendel (1865 -> 1900) Los caracteres cuantitativos y los mendelianos obedecen a leyes distintas. ¿Cuál era la naturaleza de la variación importante para la evolución? • Biométricos (caracteres cuantitativos) (Karl Pearson y W. F. R. Weldom) • Mendelianos (caracteres cualitativos) (W. Bateson, T. Morgan y Hugo de Vries) • 1918: Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometría. Demuestra que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia mendeliana. Fisher, R. A. 1918. The Correlation between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance. Philosophical Transactions of the Royal Society of Edinburgh in 1918, (volume 52, pages 399– 433) Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 12
Experimento Nilsson-Ehle (1909) Se cruzaron dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo: rojo y blanco. La F 1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F 2. ¿Cómo explicarlo sobre una base mendeliana? Hipótesis más simple Supongamos control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia A = añade color rojo a = no añade color rojo Rojo Blanco AA P aa Color intermedio F 1 Aa F 2 Rojo : Intermedio : Blanco AA Aa aa Tres fenotipos Prof. Antonio Barbadilla X Tema 9: Genética cuantitativa 1: 2: 1 13
Supongamos control del carácter por dos genes idénticos que segregan independientemente con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del número de alelos mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo) P Rojo X AABB F 1 F 2 Blanco aabb Color intermedio (Rojo medio) Aa. Bb Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco AABB Aa. BB AABb Cinco fenotipos 1 Prof. Antonio Barbadilla : 4 : Aa. Bb AAbb aa. BB 6 Tema 9: Genética cuantitativa Aabb aa. Bb : 4 : 1 14
Mismo supuesto anterior pero con tres genes Rojo X AABBCC P F 1 Blanco aabbcc Color intermedio X Color intermedio (autofecundación) Aa. Bb. Cc • Fenotipo Aa. Bb. Cc F 2 Rojo ------------> Blanco • Número alelos que dan color 6: 5: 4: 3: 2 : 1: 0 • Proporción 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 Supuestos: los genes segregan independientemente y sus efectos son aditivos Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 15
Un par de genes (A 1 A 2 X A 1 A 2 ) Tres clases fenotípicas Dos pares de genes (A 1 A 2 B 1 B 2 X A 1 A 2 B 1 B 2 ) Cinco clases fenotípicas Tres pares de genes Siete clases fenotípicas Cinco pares de genes Once clases fenotípicas Diez pares de genes Con variación ambiental o caso límite Prof. Antonio Barbadilla 21 clases fenotípicas: desde el genotipo con ningún alelo + hasta el genotipo con los 20 alelos + Rojo Blanco Intensidad Color 16
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Modelo de poligenes o loci cuantitativos el valor que toma un carácter cuantitativo en un genotipo depende del número de genes de efecto pequeño (poligenes) que tienen alelos que añaden valores (+) al carácter. Así, en un carácter determinado por 5 loci cuantitativos (poligenes) habrá 11 genotipos con respecto al número de alelos (+) que contienen (de 10 alelos (+) a 0 alelos (+)) que definirán 11 fenotipos +++++ 00000 Ejemplo: Dos genes (A y B) con dos alelos cada uno (A a y B b) y con acción aditiva de modo que el alelo A o B añade 2 unidades en promedio al valor del carácter. Hay cinco clases fenotípicas en proporciones 1: 4: 6: 4: 1 Si el genotipo aabb tiene una valor fenotípico de 10 unidades, entonces, el genotipo Aa. Bb = 14 unidades fenotípicas y el genotipo AABB = 18. Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 18
A partir de un modelo poligénico • ¿cuál es el número de clases fenotípicas para n poligenes? • ¿Y la proporción de cada clase fenotípica? Prof. Antonio Barbadilla
Generalización del modelo aditivo 1 locus Gametos distintos producidos por el multihíbrido en la F 1 Número de genotipos distintos en la F 2 2 (A, a) 2 loci 3 loci 4 8 2 n (AB, Ab, a. B, ab) (ABC, Abc, . . . , abc) 3 9 27 3 n (AA, Aa, aa) (AABB, AABb, (AABBCC, . . . Aabb, Aa. Bb, . . . , aabb). . . , aabbcc) Número de fenotipos distintos en la F 2 3 5 7 Proporción de la F 2 con un fenotipo extremo como el de una de las líneas parentales 1/4 1/16 1/64 Proporción fenotípica de la F 2 Prof. Antonio Barbadilla n loci 2 n+1 1/4 n (AA ó aa) (AABB ó aabb) (AABBCC ó aabbcc) 1: 2: 1 1: 4: 6: 4: 1 1: 6: 15: 20: 15: 6: 1 (1 A+1 a)2 n Tema 9: Genética cuantitativa 20
La distribución aproximadamente normal de muchos caracteres cuantitativos puede fundamentarse en el teorema central del límite, que dice que la distribución de una variables que es la suma de muchos pequeños efectos aleatorios se aproxima asintóticamente a una distribución normal, “a singularly beautiful law” (F. Galton). Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 21
Galton’s apparatus (Galton’s Quincunx) Demostración intuitiva del Teorema Central del Límite Cuando una bola topa con un palito tiene una probabilidad ½ de ir hacia la derecha o hacia la izquierda (sería análogo a la segregación de uno u otro alelo en un gen heterocigoto. Así cada palito que se encuentra la bola al caer es un gen cuantitativo que segrega con igual probabilidad hacia un alelo (+) ó (-)). Ver animación aquí Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 22
Teorema central del límite Demostración intuitiva del Teorema Central del Límite Cuando una bola topa con un palito tiene una probabilidad ½ de ir hacia la derecha o hacia la izquierda (sería análogo a la segregación de uno u otro alelo en un gen heterocigoto. Así cada palito que se encuentra la bola al caer es un gen cuantitativo que segrega con igual probabilidad hacia un alelo (+) ó (-)). Galton’s apparatus (Galton’s Quincunx) See animation here 23
Teorema central del límite Leyes universales y TCL Universidad de California en Los Ángeles Una ley macroscópica universal es aquella que gobierna la conducta colectiva de un sistema con independencia de su estructura microscópica. El teorema central del limite es un ejemplo de ley universal cuyo significado se comprende. Se desconocen las causas matemáticas que subyacen a otras leyes universales 24
P AABBCC c F 1 ab C AB aabbcc Aa. Bb. Cc Ga et as cu lin os m F 2 os fe m en Ga m et in os 20 Frecuencia 15 6 1 Prof. Antonio Barbadilla 1 Tema 9: Genética cuantitativa 25
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Distribución de la altura de mujeres y varones Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 27
La distribución normal Dos parámetros determinan la forma de la distribución: • la media, y • la desviación típica (raíz cuadrada de 2 la varianza = [ (x- )2]/n) Función de densidad • A y B difieren en sus medias (4 y 8) • B y C difieren en sus desviaciones típicas (1 y 0, 5) http: //www. evotutor. org/ Statistics/St 1 A. html Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 28
Muestreo de una distribución normal Standard normal distribution Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 29
Relación entre dos variables cuantitativas: correlación Longitud de cola y el cuerpo de 18 individuos de la serpiente Lampropeltis polyzona Longitud del 1 er y 2 o molar inferior de un mamífero extinto Número de escalas caudales y longitud de la cola en las mismas 18 serpientes de arriba http: //www. evotutor. org/Statistics/St 2 A. html Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 30
Heredabilidad de un carácter cuantitativo aa Aa Observación Maa MAa AA MAA Distribución fenotípica de la población en su conjunto Valor fenotípico • Si distintos genotipos de una población presentan distintas distribuciones para un carácter, decimos que el carácter es heredable o influido por el genotipo Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 31
Experimentos de selección artificial para la determinación de la heredabilidad de un carácter cuantitativo Generación parental Media Cruce entre individuos con valores fenotípicos extremos (mismo ambiente) Heredable No heredable Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 32
Componente genético y ambiental del valor fenotípico y la varianza de un carácter El valor fenotípico de un carácter en un individuo de la población depende de su genotipo y de su ambiente z: valor fenotípico de un individuo g: efecto medio del genotipo e: efecto del ambiente z=g+e aa Aa AA Varianza fenotípica en la población M M M Var (z) = Var (g + e) = Var (g) + Var (e) + 2 Cov (g, e) Cov = covarianza Si 2 Cov (g, e) = 0 (se puede conseguir experimentalmente), entonces aa AA Aa Var (z) = Var (g) + Var (e) ó Prof. Antonio Barbadilla 2 z = 2 g + 2 e Tema 9: Genética cuantitativa 33
Definiciones de heredabilidad para un carácter cuantitativo • Heredabilidad en sentido amplio H 2 = Var (g) / Var (z) = 2 g / 2 z 0 H 2 1 • Heredabilidad en sentido restringido x: efecto medio del genotipo a: efecto aditivo de los alelos que forman el genotipo d: efecto no aditivo (o dominante) de los alelos que forman el genotipo g=a+d h 2 = Var (a) / Var (z) = 2 a / 2 z 0 h 2 1 h 2 H 2 Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 34
Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales Experimento de selección para aumentar o disminuir la longitud del ala en diversas poblaciones de Drosophila subobscura. (Datos de Prevosti 1967) Diferencias respecto al control • Respuesta a la selección artificial Antoni Prevosti Prof. Antonio Barbadilla Primera cátedra de Genética en España Tema 9: Genética cuantitativa 35
Respuesta a la selección artificial h 2 r = heredabilidad realizada y = Media fenotípica en la población parental y 0 = Media fenotípica en la descendencia yp = Media fenotípica de los individuos seleccionados h 2 r = Y 0 - Y = Yp - Y Respuesta Diferencial de selección Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 36
Respuesta a la selección artificial h 2 r = heredabilidad realizada y = Media fenotípica en la población parental y 0 = Media fenotípica en la descendencia yp = Media fenotípica de los individuos seleccionados Y 0 - Y h 2 r = = Yp - Y Respuesta Diferencial de selección Ejemplo: Un ganadero determina que la cantidad media de lana producida por oveja de su ganado es de 22 kg/año. Con la intención de aumentar la producción, selecciona los 5 machos y las 5 hembras que producen más cantidad de lana; la cantidad media de lana producida por las ovejas seleccionadas es de 30 kg. Cruza estas ovejas seleccionadas y encuentra que la producción media de lana entre la progenie resultante es de 28 kg. ¿Cuál es la heredabilidad realizada del carácter producción de lana en las ovejas de este ganado? h 2 r = 28 - 22 = 6/8 = 0, 75 30 - 22 Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 37
El poder de la selección artificial
Vonholdt et al. 2010 Genome-wide SNP and haplotype analyses reveal a rich history underlying domestication. Nature 2010 464: 898 -902
Heredabilidad en humanos • Distribución de la F 2 de cruzamientos que se dan de forma natural • Ejemplo, color de la piel • Estudio de gemelos Picture: Jodie Andrews Source: • Limitaciones: News Limited • Muestras pequeñas • No aleatoriedad del ambiente (ambiente intrauterino común, . . . ) • Estudio de adopciones Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 40
Concordancia de caracteres en estudios de gemelos Color del pelo Color de los ojos Presión sanguínea Lateralidad (diestro o zurdo) Sarampión Pie zambo Tuberculosis Cáncer de mama Esquizofrenia Síndrome de Down Espina bífida Psicosis maniacodepresiva Gemelos idénticos (monocigóticos) Gemelos fraternos (dicigóticos) 89 99, 6 63 79 22 28 36 77 95 23 53 6 80 89 72 80 7 2 22 3 13 7 33 20 Nota: Estudio reciente de Zaitlen, N. , et al. 2014 Nature genetics 2014 46: 1356 -62 -> Las estimas de heredablidad basadas en estudios de gemelos parecen estar hinchadas Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 41
Estimas de heredabilidad (H 2) en algunos caracteres y transtornos humanos Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 42
Estudios de asociación a escala genómica Genome Wide Association (GWA) Studies El espacio empírico de la variación genética humana DATA DESIDERATUM Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa 43
Bio. Banks la monitorización de grandes cohortes USA • de. CODE (Islandia) • Estonia • Germany • Canada • Japan • China
Estudios de asociación a escala genómica Genome Wide Association (GWA) Studies Base de datos de la diversidad genética y fenotípica en humanos Fenotipos Genotipos Enfermedad i Rasgo i G/T Sano x 1 G/T Cáncer pulmón x 2 . . . SNP 1 SNP 2 SNP 3 Secuencia individual 1 A/A G/G Secuencia individual 2 A/A C/C . . . Prof. Antonio Barbadilla Tema 9: Genética cuantitativa . . . 45
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Espacio genotípico y fenotípico Genotipo Prof. Antonio Barbadilla Fenotipo Tema 9: Genética cuantitativa 47
Enlaces de interés q Introduction to Quantitative Genetics q Recursos de Genética cuantitiva – Quantitative q Quincunx (simulación) q El teorema central del límite en acción q Genome Wide Association (GWA) Studies Heredabilidad • Zaitlen, N. , et al. (2014) Leveraging population admixture to characterize the heritability of complex traits. Nature genetics 2014 46: 1356 -62 • El secreto de la altura de los holandeses (2015) • La heredabilidad no explicada de la estatura (2019) Ejercicios de Genética cuantitativa Prof. Antonio Barbadilla
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