Tema 13 Mutacin cromosmica Cambios cromosmicos numricos y

Tema 13 Mutación cromosómica Cambios cromosómicos numéricos y estructurales Dr. Antonio Barbadilla 1 Tema 13 Cambios cromosómicos 1

Objetivos tema 13 Mutación cromosómica Cambios cromosómicos numéricos y estructurales Deberán quedar bien claros los siguientes puntos: • Las consecuencias genéticas, citológicas y evolutivas de las mutaciones cromosómicas • Los cambios estructurales: deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones • Cambios en el número de cromosomas: • Aneuploidías • Euploidías Dr. Antonio Barbadilla 2 Tema 13 Cambios cromosómicos 2

Mutaciones cromosómicas A B C D E F • Estructurales • Deleciones o deficiencias A C D E F • Duplicaciones A B B C D E F • Inversiones A E D C B F • Translocaciones A B C D J K • Numéricas • Euploidías • Monoploides (n) • Poliploides [triploides (3 n), . . . ] • Aneuplodías • Nulisomías (2 n-2) • Monosomías (2 n-1) • Trisomías (2 n+1) Dr. Antonio Barbadilla 3 Tema 13 Cambios cromosómicos G H I E F 3

Deleciones o deficiencias • Dos tipos de deleciones • Terminales (una rotura) • Intersticiales (dos roturas) A B C D E F A C D E F • Efectos fenotípicos • Generan letalidad (abortos) • A veces en heterocigotos dan fenotipos aberrantes (fenotipo Notch en Drosophila o síndrome cri de chat en humanos) • Detección: • Citológica: bucles (loops) en cromosomas heterocigotos • Genética: D A B C E F G • Ausencia de recombinantes en heterocigotos • No reversión en las mutaciones generadas por la deleción • Pseudodominancia en heterocigotos Dr. Antonio Barbadilla 4 Tema 13 Cambios cromosómicos 4

Sindrome cri-de-chat El origen de la enfermedad está en una deleción en el brazo corto del cromosoma 5 Incidencia: 1: 20. 000/1: 50. 000 recién nacidos Microcefalia, cardiopatía, retraso mental grave • Deleción, 46 XX ó XY, 5 p • Microcefalia, cardiopatía, discapacidad intelectual (retraso mental) grave Dr. Antonio Barbadilla 5 Tema 13 Cambios cromosómicos 5

Duplicaciones A B B C D E F • Dos tipos de duplicaciones A B C D E B F • En tándem Crom 11 Familia globinas Crom 16 Crom 22 • Dispersa Dr. Antonio Barbadilla 6 Tema 13 Cambios cromosómicos 6

Duplicaciones • Efectos fenotípicos • Deletéreas. Su intensidad depende del tamaño • Mutación Bar en Drosophila resulta de una duplicación de 6 bandas politénicas del cromosoma X • Detección citológica: bucles (loops) en cromosomas heterocigotos C Dr. Antonio Barbadilla 7 A B C E F G Tema 13 Cambios cromosómicos 7

Glándulas salivales y otros tejidos larvarios los cromosomas sufren rondas repetidas de duplicaciones pero sin separarse (endomitosis) Cromosomas politénicos de Drosophila Dr. Antonio Barbadilla 8 Tema 13 Cambios cromosómicos 8

Mutación duplicación Bar en Drosophila Dr. Antonio Barbadilla 9 Generación duplicación ojos Bar por Tema 13 Cambios cromosómicos 9 recombinación desigual

Duplicaciones • Papel en evolución: la duplicación de secuencias génicas desempeña un papel principal en la evolución de familias génicas (Ejemplo la familia de las globinas) Hemoglobina ancestral Dr. Antonio Barbadilla 10 Tema 13 Cambios cromosómicos 10

Duplicaciones • En los humanos existe una gran número de duplicaciones segmentales (~50 Kb) Dr. Antonio Barbadilla 11 Tema 13 Cambios cromosómicos 11

Inversiones • Dos tipos: • Paracéntricas (no incluyen el centrómero) • Pericéntricas (incluyen el centrómero) A B C D E F A D C B E F A E D C B F • Efectos • Cambio de orden de los genes (relaciones de ligmiento) • Efecto de posición: variegación en el mutante white de Drosophila) Dr. Antonio Barbadilla 12 Tema 13 Cambios cromosómicos 12

Inversiones Efectos (continuación) en heterocigotos (heterocariotipos) para inversiones • Los cromosomas sinapsados producen bucles de inversión observables citológicamente • Inhibición parcial del entrecruzamiento • El entrecruzamiento en la región invertida genera gametos desequilibrados (con duplicaciones o deficiencias) que conducen a semiesterilidad • En inversiones paracéntricas el entrecruzamiento produce fragmentos cromosómicos acéntricos y dicéntricos Tema 13 Cambios cromosómicos Dr. Antonio Barbadilla 13 Entrecruzamiento en l región invertida de un heterocigoto para una inversión pericéntrica no recombinante desequilibrado 13

Inversión paracéntrica (no incluye el centrómero) Cromosoma no recombinante Cromosoma dicéntrico desequilibrado Cromosoma no recombinante Cromosoma acéntrico desequilibrado Entrecruzamiento en la región invertida de un heterocigoto para una inversión paracéntrica Dr. Antonio Barbadilla 14 Tema 13 Cambios cromosómicos 14

Cromosomas politénicos de Drosophila Dr. Antonio Barbadilla 15 Tema 13 Cambios cromosómicos 15

Translocaciones • Rotura de dos cromosomas no homólogos seguido por un intercambio de fragmento(s) A B C D J K G H I E F • Recíproca • No recíproca • Detección: Los heterocigotos (heterocariotipos) forman una figura cruciforme en la meiosis observable citológicamente Dr. Antonio Barbadilla 16 Tema 13 Cambios cromosómicos 16

Segregación en heterocigotos para translocaciones La disyunción durante la meiosis I (y en ausencia de entrecruzamiento) puede producir gametos 100% equilibrados (segregación alternante) o 50% desequilibrados (segregación adyacente 1 y 2) Dr. Antonio Barbadilla 17 Tema 13 Cambios cromosómicos 17

Translocaciones robertsonianas Caso espaciales de translocación unión de dos cromosomas acrocéntricos por sus centrómeros o disociación de un cromosoma en dos a partir del centrómero Disociación Fusión Dr. Antonio Barbadilla 18 Tema 13 Cambios cromosómicos 18

Mutaciones numéricas: Aneuploidías • Uno o más cromosomas son ganados o perdidos • Nomenclatura: • Monosómica 2 n - 1 • Nulisómica 2 n - 2 • Trisómica 2 n + 1 • Tetrasómica 2 n + 2 • Suele ser letal en animales y deletérea en plantas Ginandromorfo • Resulta de la no disyunción o retraso cromosómico durante la anafase de la meiosis I • La no disyunción también se da durante la mitosis, produciendo mosaicismo (p. e. ginandromorfos en Drosophila) Gameto n + 1 Meiosis Dr. Antonio Barbadilla 19 Tema 13 Cambios cromosómicos Gameto n-1 19

Aneuploidías en humanos • Monosomía cromosoma X: Síndrome de Turner, 45, X • Trisomía 21 (síndrome de Down) 47, XX o XY, +21 • Trisomía 18 (síndrome de Edward) 47, XX o XY, +18 • Trisomía 13 (síndrome de Patau) 47, XX o XY, +13 • Trisomías cromosomas sexuales • Cariotipo XYY, 47, XYY • Síndrome de Klinefelter, 47, XXY • Hembra triple-X, 47, XXX Dr. Antonio Barbadilla 20 Tema 13 Cambios cromosómicos 20

Monosomía (2 n-1) Síndrome de Turner (X 0) Falta una copia de un cromosoma, suelen ser letal en la mayoría de los casos. Caso especial asociado al X: Síndrome de Turner (X 0) Incidencia: 1 de cada 2. 500 mujeres nacidas vivas Dr. Antonio Barbadilla 21 Tema 13 Cambios cromosómicos 21

Trisomía (2 n+1) Síndrome de Down Trisomía (2 n+1) 22 Dr. Antonio Barbadilla 22 Tema 13 Cambios cromosómicos

Incidencia del síndrome de Down con la edad de la madre Dr. Antonio Barbadilla 23 Tema 13 Cambios cromosómicos 23

Trisomía cromosomas sexuales Síndrome de Klinefelter (XXY) Causado por la combinación cromosómica XXY. Varones estériles y viables hasta la edad adulta Incidencia: 1 de cada 1, 000 varones nacidos vivos Dr. Antonio Barbadilla 24 Tema 13 Cambios cromosómicos 24

Otras reordenaciones en humanos • Síndrome del cromosoma X frágil (~ recesivo ligado al X) • 1/1250 hombres y 1/2000 mujeres • Causa más frecuente de discapacidad intelectual (retraso mental) tras síndrome Down • Síndrome de Down familiar • Translocación equilibrada y heredable del cromosoma 21 • 4% de los síndrome de Down • Síndrome cri-de-chat • Deleción, 46 XX ó XY, 5 p • Microcefalia, cardiopatía, discapacidad intelectual grave Dr. Antonio Barbadilla 25 Tema 13 Cambios cromosómicos 25

85% 15% 7, 5 % Destino de cada millón de cigotos que se forman en humanos Dr. Antonio Barbadilla 26 Tema 13 Cambios cromosómicos 26

Incidencia de mutaciones en enfermedades humanas Dr. Antonio Barbadilla 27 Tema 13 Cambios cromosómicos 27

Mutaciones numéricas: Euploidías • Número variable de juegos cromosómicos haploides completos • Nomenclatura: • Monoploide o haploide (n) • Diploide 2 n • Triploide 3 n Poliploides • Tetraploide 4 n • Poliploidía: anfibios, reptiles, plantas • La monoploidía da lugar a meiosis aberrantes (esterilidad) y se expresan los alelos deletéreos recesivos • La poliploidía cuando surge produce gametos desequilibrados en meiosis, sobretodo en juegos impares (3 n, 5 n, . . . ). Dan lugar a frutos mayores sin semillas (sandías sin pepitas). Es un factor importante en el origen de nuevas especies de plantas Dr. Antonio Barbadilla 28 Tema 13 Cambios cromosómicos 28

Mutaciones numéricas: Euploidías • Número variable de juegos cromosómicos haploides completos • Nomenclatura: • Monoploide o haploide (n) • Diplodie 2 n • Triploide 3 n Poliploides • Tetraploide 4 n • Poliploidía: anfibios, reptiles, plantas • La monoploidía da lugar a meiosis aberrantes (esterilidad) y se expresan los alelos deletéreos recesivos • La poliploidía cuando surge produce gametos desequilibrados en meiosis, sobretodo en juegos impares (3 n, 5 n, . . . ). Dan lugar a frutos mayores sin semillas (sandías sin pepitas). Es un factor importante en el origen de nuevas especies de plantas Dr. Antonio Barbadilla 29 Tema 13 Cambios cromosómicos 29

https: //sustainable-secure-food-blog. com/2019/05/07/polyploidy-or-how-do-we-get-seedless-fruit/ Dr. Antonio Barbadilla 30 Tema 13 Cambios cromosómicos 30

Trivalente Posibles emparejamientos Bivalente + Univalente Emparejamientos posibles y segregación con un número impar de cromosomas (3 n) Dr. Antonio Barbadilla 31 Tema 13 Cambios cromosómicos 31

Dos bivalentes Posibles emparejamientos Un cuadrivalente Univalente + Trivalente Emparejamientos posibles y segregación con un número par de cromosomas (4 n) Dr. Antonio Barbadilla 32 Tema 13 Cambios cromosómicos 32

La poliploidía es común en plantas: • No mecanismos cromosómicos de determinación del sexo • Al reproducirse vegetativamente pueden evitar los problemas meióticos por más tiempo • Su forma de fertilización (por viento o insectos) aumenta la probabilidad de cruces híbridos Dr. Antonio Barbadilla 33 Tema 13 Cambios cromosómicos 33

Evolución del número cromosómico en plantas dicotiledóneas Dr. Antonio Barbadilla 34 Tema 13 Cambios cromosómicos 34

Equilibrio génico en euploidias y aneuploidias • Los poliploidías generan un aumento en el tamaño del organismo pero mantienen sus proporciones. • Sin embargo, las aneuploidías autosómicas alteran la forma y proporciones de un modo característico. • En general, las trisomías se toleran mejor que las monosomías. • En Drosophila los únicos aneuploides autosómicos que sobreviven son los del cromosoma 4 (1 -2% del genoma). • Efecto de la dosis génica (equilibrio génico) y de los alelos deletéreos. • En el caso del cromosoma X existe una compensación de dosis que no existe en aneuploidías Tema autosómicas. 13 Cambios cromosómicos 35 Dr. Antonio Barbadilla 35

Lecturas y ejercicios • Anormalidades cromosómicas en humanos y otros desórdenes genéticos • Lee este artículo sobre recientes descubrimientos genómicos del síndrome de Down y contesta a la pregunta ¿los genes afectados por el síndrome de Down se encuentran el cromosoma 21? Dr. Antonio Barbadilla 36 Tema 13 Cambios cromosómicos 36