TEMA 13 AMINAS 1 INTRODUCCIN El tomo de

TEMA 13 AMINAS

1. - INTRODUCCIÓN El átomo de nitrógeno está presente en muchas sustancias de interés biológico e industrial: aminas, aminoácidos, amidas, proteínas, vitaminas, etc.

Las aminas pueden entenderse como derivados del amoniaco Se clasifican según el número de radicales alquilo o arilo unidos al átomos de nitrógeno amoniaco amina primaria amina secundaria amina terciaria amonio cuaternario ¡Ojo! No confundir con los alcoholes Origen Familia 1º 2º 3º 4º H 2 O Alcoholes CH 3 CH 2 OH (CH 3)2 CHOH (CH 3)3 COH No existe (CH 3)3 N Sal de amonio NH 3 Aminas CH 3 CH 2 NH 2 (CH 3)2 NH

2. - NOMENCLATURA IUPAC: el sustituyente más largo da nombre al compuesto Chemical Abstract: el sufijo amina se une a la cadena principal Nombre común: los sustituyentes se nombran en orden alfabético

Propilamina Ciclohexilamina Dietilamina 1, 3 -propano diamina N-metil-2 - propilamina N, N-dimetil-2 - propilamina 2 -aminoetanol Ácido 2 -(N-metilamino) propanoico Pirrolidina Piperidina Piperazina Morfolina

3. - ESPECTROSCOPÍA • IR -NH una banda -NH 2 dos bandas butilamina Absorbancia(cm-1) Interpretation 3500 - 3100 NH tensión 1350 - 1000 C-N tensión

• 1 H NMR - N es menos electronegativo que O por tanto desplaza menos la señal. Resonancia (ppm) Interpretación 0. 5 - 5. 0 -NH proton 1. 5 - 3. 0 CH 2 -NR 2 • 13 C NMR C-N típicamente 35 - 50 ppm • Espectrometría de masas Un átomo de nitrógeno produce una masa molecular impar Como el N es un buen estabilizador de carga positiva, es habitual la rotura en b.

4. - PROPIEDADES FÍSICAS La naturaleza polar del enlace N-H provoca la formación de puentes de hidrógeno entre las moléculas de las aminas Implicaciones: - Altos puntos de fusión y ebullición comparados con los alcanos - Alta solubilidad en medio acuoso Compuesto P. eb. P. f. CH 3 CH 2 CH 3 -42º -188º (CH 3)3 N 3º -117º CH 3 CH 2 NH 2 48º -83º (CH 3 CH 2)2 NH 110º -40º CH 3 CH 2 OH 97º -126º (CH 3 CH 2)3 N 155º -94º

Las aminas son piramidales y el nitrógeno posee hibridación sp 3 Se produce inversión espontánea de la configuración de las aminas. Consecuencia: racemización

En las aminas impedidas y en las sales de amonio cuaternario el átomo de carbono puede mantener su configuración y, en consecuencia, constituirse en centro estereogénico

5. - PROPIEDADES ÁCIDO-BASE DE LAS AMINAS Las aminas muestras un comportamiento moderadamente básico Las aminas son más básicas que los alcoholes Para comparar la basicidad se usa el p. Ka del ácido conjugado correspondiente. No olvidar que p. Ka+p. Kb=p. Kw R-NH 3+ p. Ka~ 10, R-OH 2+ p. Ka~ -3 Compuesto NH 3 p. Ka 11. 0 10. 7 9. 3 Las alquilaminas son más básicas que el amoniaco 5. 2 4. 6 1. 0 Las aminas aromáticas son menos básicas que el amoniaco 0. 0

En las aminas aromáticas se produce la deslocalización del par de electrones del nitrógeno por resonancia con los electrones π del anillo La presencia de grupos desactivantes en el anillo (-C≡N ; -NO 2) disminuye el carácter básico de la amina aromática porque favorecen la deslocalización de los electrones del N

Las aminas se comportan como ácidos muy débiles, en todo caso son más fuertes que sus correspondientes alcanos (p. Ka = 50) El ión amiduro formado es más estable que el carbocatión que formarían los alcanos Los mismos factores que disminuyen la basicidad de las aminas aumentan su acidez Compuesto p. Ka 33 27 19 15 C 6 H 5 SO 2 NH 2 10 9. 6

Para convertir estas sustancias en sus bases conjugadas es necesario hacerlos reaccionar con bases fuertes. C 6 H 5 SO 2 NH 2 + KOH C 6 H 5 SO 2 NH(–) K(+) + H 2 O (CH 3)3 COH + Na. H (CH 3)3 CO(–) Na(+) + H 2 (C 2 H 5)2 NH + C 4 H 9 Li (C 2 H 5)2 N(–) Li(+) + C 4 H 10 Las sales de amonio son más ácidas que las aminas

6. - PREPARACIÓN DE AMINAS

6. 1. - ALQUILACIÓN DE AMONIACO O AMINAS CON HALUROS DE ALQUILO La reacción es una sustitución nucleofílica que produce mezclas porque la amina producida es, a su vez, un nucleófilo que participa en el proceso

Mecanismo alquilación amoniaco Etapa 1: El N nucleofílico del amoniaco ataca al C del haluro de alquilo desplazando al bromo y creando un nuevo enlace C-N Etapa 2: Reacción ácido/base. La base (amoniaco en exceso) desprotona el nitrógeno positivo (amonio) creando un producto alquilado, amina primaria.

Mecanismo alquilación amina Etapa 1: El N nucleofílico de la amina ataca al carbono C del haluro de alquilo desplazando el bromo y creando un nuevo enlace C-N Etapa 2: Reacción ácido-base. La base (amina en exceso) desprotona el N positivo (amonio) creando un producto alquilado, una amina secundaria

La reacción puede tener lugar intramolecularmente

6. 2. - ALQUILACIÓN DE FTALIMIDA. SÍNTESIS DE GABRIEL Obtención de la ftalimida

Mecanismo de la síntesis de Gabriel Etapa 1: Reacción ácido-base. Desprotonation del grupo N-H por la base hidróxido. Este protón es el más ácido que el de una simple amina debido a la estabilización por resonancia debida a los grupos C=O adyacentes. Esto genera un nucleófilo fuerte Etapa 2: El N nucleofílico ataca el C del haluro de alquilo desplazando el bromo y creando un nuevo enlace C-N. Este producto puede ser comparado con una N-alquil amida. Etapa 3: La imida puede ser rota por un mecanismo análogo al de las amidas. La hidrólisis crea el ácido dicarboxílico y la amina.

6. 3. - REDUCCIÓN DE AZIDAS, NITRILOS, NITROCOMPUESTOS Y AMIDAS El nitrógeno de las aminas está en un estado de oxidación muy bajo. Por tanto, las aminas pueden obtenerse por reducción de otras funciones nitrogenadas más oxidadas.

Tipo compuesto Estado oxidación R 3 N (aminas) R 4 N(+) (amonio) C=N–R (iminas) C≡N (nitrilos) -3 R 2 N–NR 2 (hidrazinas) C=N–NR 2 (hydrazonas) -2 RN=NR (azocompuestos. ) R 2 NOH (hydroxilamina) R 3 NO (amina oxido) -1 N 2 (nitrógeno) R–N 2(+) (diazonio) 0 R–N=O (nitroso) +1 R-NO 2 (nitro) RO–N=O (nitrito ester) +3

Los grupos azida y cianuro son precursores del grupo amino. La reducción de ambos grupos con hidruro de aluminio y litio o con hidrógeno/Pd lo genera

Las azidas o los nitrilos pueden ser obtenidos a partir de haluros de alquilo mediante sustitución nucleofílica usando como reactivos N 3 - o CN-

Los nitrocompuestos son reducidos con Fe o Sn en medio ácido. Es el método más usado para obtener anilinas.

Reducción de amidas El grupo C=O es convertido en -CH 2 - por Li. Al. H 4 pero no el menos reactivo Na. BH 4 Esta reacción es diferente a la que se produce en otros compuestos con C=O en los que el grupo es reducido hasta alcohol (por ejemplo los ésteres)

La naturaleza de la amina obtenida depende de los sustituyentes de la amida

Mecanismo de la reducción de amidas Etapa 1: El H nucleofílico del hidruro se adiciona al carbono electrofílico del grupo carbonilo. Los electrones del grupo C=O se desplazan hacia el O electronegativo creando un complejo metal alcóxido Etapa 2: El intermedio tetraédrico colapsa y desplaza el oxígeno como parte de un grupo metal alcóxido saliente. Esto produce un ión imonio altamente reactivo Etapa 3: El H nucleofílico del hidruro se adiciona (reducción rápida) al C electrofílico del sistema iminio. Los electrones π electrons de C=N se desplazan al N catiónico neutralizando la carga y creando la amina

6. 4. - AMINACIÓN REDUCTIVA DE ALDEHIDOS Y CETONAS (VIA IMINAS) El amoníaco y las aminas son nucleófilos que pueden atacar a aldehídos y cetonas. Si en el medio de reacción se introduce un reductor, la imina intermedia puede reducirse, obteniéndose una nueva amina Etapa 1. - buffer ácido Etapa 2. - hidrogenación catalítica

La etapa de hidrogenación se puede realizar con cianoborohidruro de sodio

6. 5. - TRANSPOSICIÓN DE HOFMANN

PREPARACIÓN DE AMINAS PRIMARIAS (RESUMEN) Ex Nitrogen Reactant Carbon Reactant 1 st Reaction Type Initial Product 2 nd Reaction Conditions 2 nd Reaction Type Final Product 1. N 3(–) RCH 2 -X or R 2 CH-X SN 2 RCH 2 -N 3 or R 2 CH-N 3 Li. Al. H 4 or 4 H 2 & Pd Hydrogenolysis RCH 2 -NH 2 or R 2 CH-NH 2 2. C 6 H 5 SO 2 NH(–) RCH 2 -X or R 2 CH-X SN 2 RCH 2 -NHSO 2 C 6 H 5 or R 2 CH-NHSO 2 C 6 H 5 Na in NH 3 (liq) Hydrogenolysis RCH 2 -NH 2 or R 2 CH-NH 2 3. CN(–) RCH 2 -X or R 2 CH-X SN 2 RCH 2 -CN or R 2 CH-CN Li. Al. H 4 Reduction RCH 2 -CH 2 NH 2 or R 2 CH-CH 2 NH 2 4. NH 3 RCH=O or R 2 C=O Addition / Elimination RCH=NH or R 2 C=NH H 2 & Ni or Na. BH 3 CN Reduction RCH 2 -NH 2 or R 2 CH-NH 2 5. NH 3 RCOX Addition / Elimination RCO-NH 2 Li. Al. H 4 Reduction RCH 2 -NH 2 6. NH 2 CONH 2 (urea) R 3 C(+) SN 1 R 3 C-NHCONH 2 Na. OH soln. Hydrolysis R 3 C-NH 2

PREPARACIÓN DE AMINAS PRIMARIAS (EJEMPLOS)

PREPARACIÓN DE AMINA SECUNDARIAS Y TERCIARIAS (EJEMPLOS)

7. - REACCIONES DE LAS AMINAS DENSIDADES ELECTRÓNICAS EN LA METILAMINA El N de la amina es una zona de alta densidad electrónica debido a su par de electrones no compartidos Los H del grupo amino tienen baja densidad electrónica Las aminas pueden reaccionar como bases o nucleófilos El grupo –NH es mal grupo saliente. Previamente necesita reconvertirse El N de la amina es una base Lewis

Las reacciones más importantes de las aminas (nucleófilos) se producen con electrófilos: -Sustitución nucleofílica con los haluros de alquilo - Adición nucleofílica con aldehidos y cetonas - Sustitución nucleofílica acílica con derivados de ácidos carboxílicos

7. 1. - ALQUILACIÓN DE AMINAS Etapa 1: El N nucleofílico de la amina ataca al carbono C del haluro de alquilo desplazando el bromo y creando un nuevo enlace C-N Etapa 2: Reacción ácido-base. La base (amina en exceso) desprotona el N positivo (amonio) creando un producto alquilado, una amina secundaria

7. 2. - REACCIÓN DE AMINAS PRIMARIAS CON ALDEHIDOS Y CETONAS

La catálisis ácida produce la protonación de algunas moléculas de cetona, aumentando la electrofilia del carbono carbonílico. Se produce entonces la adición nucleófila del nitrógeno amínico sobre el carbono carbonílico, que cambia de hibridación sp 2 a sp 3. El intermedio tetraédrico protonado cede un protón a la amina que aun no ha reaccionado, produciendose un aminoalcohol geminal (ambas funciones sobre el mismo carbono) de alta estabilidad. Parte de las moléculas de aminoalcohol sufren protonación en el OH, que es otro centro básico, dando lugar a un intermedio con un buen grupo saliente: el agua.

El enlace C-O debilitado por la protonación se rompe heterolíticamente, produciéndose la eliminación de agua y dando lugar a una sal de imonio intermedia. El carbono vuelve a recuperar la hibridación sp 2. La amina en exceso desprotona la sal de imonio, obteniendose así la imina final.

El mecanismo de formación de la imina por ataque de una amina a una cetona se denomina de adición nucleófila-eliminación. La reacción no es termodinámicamente favorable en muchos casos, así que hay que desplazar los equilibrios retirando el agua mediante algún agente desecante (tamiz molecular) o de un aparato Dean-Stark.

7. 3. - PREPARACIÓN DE AMIDAS Sustitución nucleofílica acílica

7. 4. - ELIMINACIÓN DE HOFMANN

Las aminas se convierten en ioduro de amonio cuaternario cuando son tratadas con exceso de ioduro de metilo El calentamiento del hidróxido promueve una 1 -2 eliminación dando lugar a un alqueno y una amina Las sales de amonio cuaternario sufren eliminación E 2 cuando son calentadas con Ag 2 O disuelto en agua La regioselectividad es Hofmann. El alqueno mayoritario es el menos sustituido

Mecanismo de la eliminación de HOFMANN La etapa inicial es un ejemplo de la alquilación de una amina con ioduro de metilo. La eliminación tiene lugar cuando se calienta, entonces el hidróxido ataca el protón más accesible, se forma el enlace π del alqueno C=C y el grupo saliente, un grupo amino neutro, se desprende

7. 5. - SUSTITUCIÓN AROMÁTICA ELECTROFÍLICA Para evitar la polisustitución se protege el grupo amino convirtiéndolo en amido

7. 6. - NITROSACIÓN DE AMINAS Se denomina nitrosación a la reacción de las aminas con el ácido nitroso. Dependiendo del tipo de amina, la reacción da lugar a un tipo u otro de producto El ácido nitroso se descompone en medio ácido, dando lugar al catión nitrosilo, fuertemente electrófilo.

Dependiendo de si la amina es primaria, secundaria o terciaria, la sal de N-nitrosoamonio evoluciona de manera diferente.

Aminas primarias y aminas aromáticas 1°-Aminas + HONO (solución ácida fría) Nitrogeno Gas Evolucion desde una solución clara

Las sales de diazonio aromáticas, derivadas de anilinas, son más estables y pueden reaccionar de forma controlada con una gran cantidad de nucleófilos.

Se consigue así la sustitución formal del grupo NH 2 por una gran variedad de grupos funcionales: Nu- H 2 O HBF 4 KI (X=Cl, Br ó CN) H 3 PO 2 Cu. X (Cl, Br ó CN)

Aminas secundarias La presencia de un sólo hidrógeno sobre la amina hace que la reacción se detenga en la N-nitrosoamina. 2°-Aminas + HONO (solución ácida fía) Aceite insoluble (N-Nitrosoamina)

Aminas terciarias Las aminas terciarias no tienen ningún hidrógeno sobre el nitrógeno y la sal de N-nitrosoamonio no puede evolucionar. Sin embargo, se descomponen con facilidad. La reacción no tiene utilidad sintética. 3°-Aminas + HONO (solución ácida fría) Solución clara (formación sal amonio)