TEKRARLAYAN GEBELK KAYIPLARI VE TROMBOFL Yrd Do Dr

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARI VE TROMBOFİLİ Yrd. Doç. Dr. Arif GÜNGÖREN Mustafa Kemal Üniversitesi Tayfur Ata Sökmen Tıp Fak. Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI (TGK) Yirminci gebelik haftasından önce (veya 500 gramın altındaki fetuslarda) arkaya gerçekleşen 3 ve üzerindeki spontan düşük veya kayıptır.

Toplumda bir kez düşük yapma olasılığı % 15 -40, ikinci kez % 2 -5, üç kez ardarda düşük oluşma şansı % 1 ‘den azdır. Epidemiyolojik bulgulara göre yaşanmış bir düşük olayını takiben tekrar düşük yapma olasılığı % 15, iki kez düşük yapanlarda % 25, üç kez düşük yapanlarda % 35 -40 olarak tespit edilmiştir.

Geçmişte , TGK etiyolojisine yönelik araştırmalar, üç ve üzeri düşük sonrası önerilirken, son zamanlarda hastanın yaş ve isteği göz önüne alınarak, iki düşük sonrası inceleme önerilmektedir.

TGK ‘da prognoz sanıldığı kadar kötü değildir. Bu hastalarda, sadece izlemle başarılı gebelik ve canlı doğum yapma oranı % 70’e ulaşmaktadır.

TGK ETİYOLOJİK FAKTÖRLER 1 - Genetik nedenler: Trizomi % 50, Monozomi X % 20 Triploidi % 15 , Tetraploidi % 5 , Translokasyonlar % 4, Mosaisizm %2 2 - Endokrin nedenler: Luteal faz yetmezliği, Tiroid hastalıkları, D. Mellitus, Androjen bozuklukları, Hiperprolaktinemi 3 - Enfeksiyona bağlı nedenler: U. Urealyticum, M. Hominis, T. Gondii, Rubella, CMV, Coxackie, Herpetik viruslar 4 - Anatomik nedenler: Konjenital ve akkiz nedenler

TGK ETİYOLOJİK FAKTÖRLER 5 - İmmunolojik nedenler: Otoimmun, Alloimmun 6 - Trombofili: Kalıtsal, Edinsel 7 - Diğer: Sigara, Alkol, Kimyasallar, Radyasyon

TROMBOFİLİ Tromboembolik olaylara kalıtsal veya edinsel yatkınlık hali olarak tanımlanır. İlk kez, 1965 yılında, Norveçli Egberg bu terimi kullanmıştır.

Normal gebelikte Artar Değişmez Azalır Fibrinojen Antitrombin III Protein S Faktör 2 Protein C Faktör 7 Faktör 10 Faktör 12 PAI-1 PAI-2 pıhtılaşma eğilimi artmaktadır.

Antifosfolipid Sendromu(APS) - TGK’nın % 5 -10 kadarından sorumludur. - Vasküler tromboz - Otoimmün - Antifosfolipid antikor seviyeleri artmış - Obstetrik morbidite - TGK, Açıklanamayan fetal ölüm - IUGR, Preeklampsi Antikardiolipin antikor ve Lupus antikoagülanına bakılır.

Abortusa yol açtığı iddia edilen mekanizmalar - Uteroplasental dolaşımda tromboz oluşumu - Oluşan antikorların trofoblastların invazyon yapmasını engellemesi Sonuç: Etkin feto-plasental dolaşımın gerçekleşememesi

Kalıtsal Trombofililer • Aktive protein C rezistansı( a. PCR) • Protrombin mutasyonu ( F II G 20210 A ) • Antitrombin III eksikliği • Protein C eksikliği • Protein S eksikliği • Hiperhomosistinemi ( Metilentetrahidrofolat redüktaz; MTHFR C 677 T )

• Kalıtsal trombozların en sık sebebi olan a. PCR’nın % 95’inde sebep bir nokta mutasyonudur(Faktör V Leiden). Kalıtsal trombofili Tromboz riski artışı Homozigot FVL 80 -100 kat Heterozigot FVL 5 -10 kat Heterozigot AT-III eksikliği 20 -50 kat Heterozigot F II G 20210 A 2 kat Homozigot MTHFR C 677 T 2 kat

Kalıtsal trombofili olan kadınlarda artmış fetal kayıp - 843 trombofili tespit edilmiş kadından 571’i çalışmaya alınmış 541 kadın kontrol grubunu oluşturmuş FVL, antitrombin, protein C, protein S eksikliğine bakılmış, fetal kayıpta sınır olarak 28. gebelik haftası değerlendirilmiş. Öncesini düşük, sonrasını ölüdoğum olarak nitelendirmişler. Kombine defektli veya antitrombin eksikliği olan kadınlarda fetal kayıp özellikle de ölüdoğum riski artmıştır. Preston ve ark. Lancet, 1996

TGK’nda trombofili için genetik markerların prevalansı • 108 hasta ( 3 veya daha fazla fetal kayıp- 1. yada 1. ve 2. trimester kaybı) • 82 düşük öyküsü olmayan kadın • FVL, F II G 20210 A ve MTHFR C 677 T mutasyonuna bakılmış. Trombofilinin tekrarlayan gebelik kaybı ile ilişkisi yoktur. Howard et al. , Human Reprod. 2002

Trombofilik düzensizlikler ve fetal kayıp Meta analiz 1975 -2002 arasında İngiltere’de yayınlanan 31 çalışma incelenmiş. - FVL erken ve geç tekrarlayan fetal kayıp ile geç - tekrarlamayan fetal kayıp arasında ilişkili a. PCR erken tekrarlayan fetal kayıp ile ilişkili Protrombin G 20210 A mutasyonu erken tekrarlayan ve geç tekrarlamayan fetal kayıpla ilişkili Protein S eksikliği tekrarlayan fetal kayıp ve geç tekrarlamayan fetal kayıpla ilişkili MTHFR mutasyonu, Protein C ve antitrombin eksikliklerinin fetal kayıpla ilişkisi bulunmamış. Rey et al. , Lancet, 2003

TGK ve herediter trombofili arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi- Meta analiz • 2 veya daha fazla 1. veya 2. trimester düşüğün çalışıldığı ve gen mutasyonlarının DNA ile tespit edildiği vaka-kontrol çalışmaları değerlendirilmiş. Bunlardan 16 tanesi FVL ile ilgili, 7 taneside Protrombin G 20210 A mutasyonu ile ilgiliymiş. FVL veya Protrombin G 20210 A mutasyonu taşıyıcıları, trombofilisi olmayan kadınlara göre 2 veya daha fazla düşük için 2 kat risk altındadırlar. Kovalevsky et al. , Arch İntern Med, 2004

Tekrarlayan spontan düşüklü kadınlarda MTHFR C 677 T mutasyonu ve Antikardiolipin antikorunun ilişkisi • 88 en azından 3 düşüğü olan hasta • 88 düşük öyküsü olmayan, fertil kadın • Antikardiolipin antikor(ACA), Lupus antikoagulanı(LA), Protein. C, S eksikliği, AT III eksikliği, FVL, Protrombin G 20210 A, MTHFR C 677 T mutasyonları değerlendirilmiş. ACA ve heterozigot MTHFR C 677 T mutasyonu ile tekrarlayan spontan düşük arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Couto et al. , Sao Paulo Med, 2005

Açıklanamayan gebelik kaybı olan kadınlarda genetik protrombotik risk faktörleri • 102 hasta ( 55 TGK olan, 47 ölüdoğum hikayesi olan ) • 217 sağlıklı kadın FVL ve F II G 20210 A mutasyon sıklığı ölüdoğum yapan kadınlarda anlamlı şekilde yüksek bulunmasına karşılık, TGK olan kadınlarda genetik trombofili sıklığı yüksek olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış. Sottilotta et al. Thromb Res 2006

Tekrarlayan düşüklü çiftler arasında genetik trombofilik mutasyonlar • 357 Kafkas çift ( 3 veya daha fazla 12. gebelik haftasından önce kayıp öyküsü olan) • 68 düşük öyküsü olmayan Kafkas çift • FVL, Protrombin G 20210 A, MTHFR C 677 T mutasyonuna bakılmış. Tekrarlayan düşüğü olan çiftlerde, her ikisinde multipl genetik trombofilik mutasyon mevcutsa bir sonraki gebelikte düşük riski anlamlı şekilde artar. Jivraj et al. Hum Reprod. , 2006

Tunusta, tekrarlayan idiopatik gebelik kaybı ile Faktör V gen polimorfizm ( Leiden, Cambridge, Hong Kong, HR 2 halotip) ilişkisi • 348 TGK olan kadın • 203 gebelik kaybı öyküsü olmayan kadın Tunuslu kadınlarda FV Leiden ve FV HR 2 halotipi çok erken gebelik kaybında (8. haftadan önce) risk faktörü değilken, 8. haftadan sonra klinik riskte anlamlı bir artış olduğu saptanmış. Zammiti et al. Thromb Haemost, 2006

Tekrarlayan düşüklerde multipl trombofilik gen mutasyonları spesifik gen mutasyonlarından daha fazla etkilidir • 150 hasta( öyküsünde 2 veya daha fazla gebelik kaybı olan) • 20 fertil kontrol ( öyküsünde gebelik kaybı olmayan) • FV G 1691 A, FV H 1299 R (R 2), FV Y 1702 C, F II G 20210 A, F XIII V 34 L, beta-fibrinojen-455 G>A, PAI-1 4 G/5 G, HPA 1 a/b (L 33 P), MTHFR C 677 T, MTHFR A 1298 C mutasyonlarına bakılmış. Tekrarlayan düşük öyküsü olan kadınlarda homozigot ve total gen mutasyonları kontrole göre anlamlı derecede yüksek bulunmuş. Kalıtsal trombofili tekrarlayan düşükle ilişkilidir, bu ilişki spesifik gen mutasyonlarından ziyade total gen mutasyonlarında daha aşikardır. Coulam et al. Am J Reprod Immunol. 2006

Tekrarlayan gebelik kayıpları ve trombofili, literatürün eleştirel değerlendirilmesi Son 10 yılda yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde - Hastalar ve kontrol grubu için çalışma dışına alınma - kriterleri aynı değil Önceki gebelik kaybında gestasyonel yaş açık olarak belirtilmemiş Kontrol grubu iyi tanımlanmamış Test metodlarının ve testin zamanlaması açık değil Vakalar ve kontrol grupları arasında odd ratio ve anlamlı farklılık açık belirtilmemiş

69 çalışmanın 11’inde bu kriterler mevcut. Bu çalışmalara göre: - Tekrarlayan düşük hikayesi olan kadınlarda serum Homosistein seviyeleri daha yüksek - 7 çalışmada FVL ve/veya aktive protein C oranları ile ilişki saptanmış, FVL’nin 2. trimester kayıplarında rol oynayabileceği belirtilmiş - MTHFR C 677 T mutasyonu, Antitrombin, Protein C, Protein S seviyeleri ile tekrarlayan düşükler arasında ilişki bulunmamış. Krabbendam et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005

Trombofili Tedavisi Düşük doz aspirin ( 60 -150 mg/gün): - Trombosit ve makrofajlarda siklooksijenaz enzimini geri dönüşsüz biçimde inhibe eder böylece prostasiklin üretimini bozmadan tromboksan üretimini inhibe eder. - IL-3 üretimini arttıran lökotrienleri uyarmakta ve böylece implantasyon ve plasental gelişimi sağlamaktadır.

Heparin tedavisi: Kan pıhtılaşmasını iki farklı mekanizmayla inhibe eder. - Konvansiyonel dozlarda antitrombin III’ün diğer faktörler üzerindeki inhibitör etkisini arttırır. - Yüksek dozlarda ise trombinin inaktivasyonunu hızlandırır.

Alternatif Heparin tedavisi: Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) - Antitrombin III üzerinde heparin kadar antikoagulan etkiye sahip - Dozaşımında bile daha az kanama riski - Etkinliğinin monitorizasyonuna gerek yok

Enoxaparin kalıtımsal veya edinsel trombofilide gebelik kaybını önlemede etkili ve güvenilirdir. Brenner et al. Thromb Haemost. 2000 Herediter trombofili ve tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlarda LMWH ile tromboproflaksi önerilmektedir. Carp et al. J Thromb Haemost. 2003 Trombofili ve Tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan kadınlarda LMWH kullanımı gebelik kaybını engellemede etkilidir. Heilmann L, Hamostaseologie. 2005

Erken antiagregan ve/veya antikoagülan tedavi maternal-fetal riski azaltmaktadır. Alijotas RJ, Ferrer R JC. Med Clin (Barc). 2005 Trombofili ve Tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan kadınlarda Enoxaparin sistemik hemostatik parametreleri düzenlemede etkilidir. Sarig et al. Thromb Haemost. 2005