TEJIDO ADIPOSO RGANO ENDCRINO Regulacin del metabolismo sistmico

TEJIDO ADIPOSO/ ÓRGANO ENDÓCRINO

• Regulación del metabolismo sistémico • Almacenamiento energético Triglicéridos = gotas lipídicas • Triglicéridos Glicerol y ácidos grasos órganos periféricos LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

Función endocrina Factores secretados por el tejido adiposo circulan y transmiten información a ótros órganos, modulando así el metabolismo sistémico. LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

AHIMA, R. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. TEM VOL. 11, NO. 8, 2000 KERSHAW, E. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. J CLIN ENDOCRINOL METAB, JUNE 2004, 89(6): 2548– 2556

Receptores con respuesta a vias hormonales aferentes. KERSHAW, E. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. J CLIN ENDOCRINOL METAB, JUNE 2004, 89(6): 2548– 2556

ADIPOQUINAS Lipólisis, Cel. endotelial es Obesidad=Resistencia a la Insulina Leucocitos, macrófagos, medula ósea Estómago, músculo, intestino Obesidad = Inflamación Resistencia a la insulina Homeostás is LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

LEPTINA • Vía orexigénica inhibida. Anorexigénicos efecto leptina disminuye en respuesta a niveles bajos de insulina y aumenta con la alimentación o en respuesta a la estimulación con insulina • Saciedad ( ingesta y modula el metabolismo de grasas y glucosa) • Concentraciones en plasma y tejido adiposo dependen de energia almacenada; niveles de leptina son mayores en obesidad. • En ayuno, hay niveles bajos de leptina. LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

• Receptor clase 1 • JAK/STAT Insulina Glucocorticoides Infección aguda Tejido celular subcutáneo Citoquinas pro inflamatorias Tejido adiposo visceral Exposición al frio Estimulación adrenérgica H. Crecimiento H. Tiroideas Melatonina Tabaquismo, Tiazolidinediona • La liberación promedio de leptina por gramo de tejido adiposo es dos veces mayor en personas con obesidad que en personas delgadas. • La secreción de leptina es hasta siete veces mayor en personas con obesidad. GALIC, S. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 316 (2010) 129– 139 PARK, H. PHYSIOLOGY OF LEPTIN: ENERGY HOMEOSTASIS, NEUROENDOCRINE FUNCTION AND METABOLISM. 2015 JANUARY ; 64(1): 24– 34. DOI: 10. 1016/J. METABOL. 2014. 08. 004.

• Inhibe secreción de insulina (estimula su producción) v. EJE ADIPO-INSULAR Dado por los efectos estimuladores de insulina sobre secreción de leptina y por los efectos inhibidores de leptina sobre la síntesis de insulina, ya sea directamente sobre la célula β pancreática ó, indirectamente, mediado por el sistema nervioso autónomo PERELLO, MARIO & SPINEDI, EDUARDO. (2004). ASPECTOS NEUROENDOCRINOS DE LA OBESIDAD. MEDICINA (BUENOS AIRES). 64. LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

• Leptina inhibe lipogenesis y estimula lipólisis (SNS) • Oxidación de ácidos grasos ≠ lipotoxicidad • PPAR-γ. • AMPK LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

Metabolismo óseo • Β-adrenárgica, IGF-1, Remodelación ósea La leptina también puede influir en el metabolismo del hueso cortical a través de NPY en el hipotálamo , L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

Músculo esquelético • Aumenta IGF-2 miotubos • aumentar directamente la absorción de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético • Resistencia en la obesidad LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

S. INMUNE Macrófagos, fagocitosis Producción de citocinas pro inflamatorias: IL-6, IL-12, TNF-α Por lo tanto, la leptina puede contribuir a la protección contra las infecciones y al desarrollo de la autoinmunidad. LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

ADIPONECTINA Sensibilidad Insulina Protección cardiovascul ar Anti inflamatoria LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

El hígado es un tejido objetivo primario de la adiponectina, y la acción de la adiponectina en el hígado contribuye predominantemente en su efecto sensibilizador a la insulina. • Supresión de gluconeogénesis LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

Además, puede mejorar la actividad de ceramidasa y suprimir el contenido de ceramida hepática mejora la sensibilidad a la insulina LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

Músculo esquelético Oxidación de ácidos grasos Consumo de glucosa Estimula oxidación de ácidos grasos y consumo de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo, dependientes señal AMPK LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

• Adipo. R 1 : AMPK Adipo. R 2 (hígado) : PPAR APPL 1: señalización de adiponectina Sensibilidad a insulina Adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

RESISTINA • Adipocitos • Monocitos, macrófagos • Niveles aumentados en obesidad e implicados en resistencia a la insulina LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

• Resistencia a la insulina : Adiponectina FGF 21 • Producción de citocinas inflamatorias • Quimiocinas LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

FGF 21 FIBROBLAST GROWTH FACTOR El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF 21) se ha definido como una hepatoquina, adipocina y mioquina y ejerce diversas funciones biológicas en el metabolismo. FGF 21 induce el efecto de oscurecimiento y la expresión de genes termogénicos LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

Depende de tejido adiposo? Regulación de peso corporal Homeostásis glucosa Niveles en plasma de triglicéridos Los niveles circulantes de FGF 21 están aumentados en obesidad y pacientes diabéticos tipo 2 respuesta compensatoria ó resistencia FGF 21 LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

ADIPOSE TISSUE MACROPHAGES • Estado inflamatorio en obesidad (TNF, IL-6, ). • Macrófagos M 2: masa magra, IL-10, reparación de tejidos M 1: masa grasa, TNF, ON, IL-6 Estado pro inflamatorio • Disminución de adiponectina promueve estado inflamatorio en obesidad GALIC, S. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 316 (2010) 129– 139

TNF α • Adipocitos, células del estroma vascular. • SC > Visceral • Correlación positiva con obesidad y resistencia a la insulina LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. GALIC, S. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. MOLECULAR AND CELLULAR (2016) 231, R 77–R 99 ENDOCRINOLOGY 316 (2010) 129– 139

obesida d TN F inflamació n Diabete s GALIC, S. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 316 (2010) 129– 139

TEJIDO ADIPOS O • TNF , reprime los genes involucrados en la absorción y el almacenamiento de NEFA y glucosa • suprime los genes para los factores de transcripción involucrados en la adipogénesis y la lipogénesis HIGADO • cambia la expresión de varios factores secretados de adipocitos, incluida la adiponectina y la IL-6 • Suprime metabolismo de glucosa • Oxidación de ácidos grasos • Aumenta síntesis de colesterol y ácidos grasos LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

• Resistencia a la insulina • Cinasas Sustrato receptor de insulina (IRS 1, 2) • Aumenta ácidos grasos en plasma LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

IL-6 • IL-6, IL-6 R • La expresión y secreción de IL-6 es 2 a 3 veces mayor en tejido adiposo visceral en relación con el tejido adiposo subcutáneo • A diferencia del TNF, IL-6 circula a niveles altos en el torrente sanguíneo (1/3 origen tejido adiposo). Aumenta en DM 2 (correlación positiva con grasa corporal y ácidos grasos libres) LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

• En hepatocitos y adipocitos, inhibe señalización de insulina a través de SOCS 3 • Músculo; oxidación de ácidos grasos y glucosa • AMPK GALIC, S. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 316 (2010) 129– 139 LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

Correlación positiva con obesidad, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. Disminuye con pérdida de peso. Hiperlipidemia, hiperglicemia. Inhibe adipogénesis y secreción de adiponectina Efectos periféricos de IL-6 demuestran su relación con obesidad y resistencia a la insulina LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

PROTEINA QUIMIOATRAYENTE DE MONOCITOS (MCP)-1 La obesidad se asocia con una mayor infiltración del tejido adiposo por los macrófagos. Resistencia a la insulina (TNF, IL-6) monocitos tunica íntima (ateroescleosis) LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

PAI-1 INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINOGENO 1 • Hígado, tejido adiposo (adipocitos) • Inhibidor primario de la fibrinólisis Angiogénesis, aterogénesis • Niveles elevados en obesidad y resistencia a la insulina (DM 2), Riesgo cardiovascular • Grasa visceral > TCS Mejoría en sensibilidad a insulina y pérdida de peso, disminuye niveles de PAI-1 GALIC, S. ADIPOSE TISSUE AS AN ENDOCRINE ORGAN. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 316 (2010) 129– 139 LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

ADIPSINA, PROTEINA ESTIMULANTE DE ACILACION (ASP) • Correlación positiva con adiposidad, resistencia a la insulina, dislipidemia y enfermedad cardiovascular. • 1. Absorción ácidos grasos (lipasa) • 2. Síntesis triglicéridos • 3. Disminuye lipólisis y liberación de ácidos grasos • Aumenta glucosa en adipocitos Secreción de insulina DGAT LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

PROTEINAS SISTEMA RENINGA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (RAS) Renina, angiotensinógeno, angiotensina I, angiotensina II, AT 1, AT 2, Enzima convertidora de angiotensina. AGT, ACE, AT 1 > Grasa visceral • Disminuye en ayuno; cambios paralelos con presión arterial • Angiotensina II: lipogénesis • tejido adiposo RAS es un posible vínculo entre obesidad e hipertensión. LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

• AGT, Angiotensina II son inducidas en adipogénesis • Angiotensina II, lipogénesis y síntesis de prostaglandinas Hígado gluconeogenesis, glicogenólisis. RAS del tejido adiposo regula la expresión de factores endocrinos derivados del tejido adiposo que incluyen prostaciclina, óxido nítrico, PAI-1 y leptina LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES. • Enzima 11 HSD 1 (11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ) • Altamente expresada en tejido adiposo (visceral) • En obesidad, actividad hepática disminuida y aumentada en tejido adiposo Adiposidad total y regional Exp: • Deleción: disminución peso, TCS, tolerancia a la glucosa y sensibilidad a insulina • Sobreexpresión: obesidad visceral y síndrome metabólico LUO, L. ADIPOSE TISSUE IN CONTROL OF METABOLISM. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. (2016) 231, R 77–R 99

q El tejido adiposo es el sitio de almacenamiento primario para el exceso de energía. En la última década se ha vuelto cada vez más claro que el tejido adiposo también muestra características de un órgano endocrino que libera un número de factores específicos de adipocitos conocidos como adipocinas. q Más recientemente, el hallazgo de que el tejido adiposo en el estado obeso está infiltrado por macrófagos inflamados que liberan TNF e IL-6 también nos ha ayudado a comprender el vínculo entre la obesidad, inflamación y resistencia a la insulina.