Techniques de comptage des units motrices Intrts et

Techniques de comptage des unités motrices : Intérêts et résultats dans les maladies du motoneurone F. C. Wang (BE) N. Le Forestier, P. Gerard, J. C. Willer, V. Meininger, D. Dive, A. Maertens de Noordhout, P. Bouche Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Buts de la réunion Rendre compte de mon activité, depuis environ 3 ans Vous convaincre qu’il y a un intérêt à continuer Rappel sur les techniques de comptage Résultats sur le point d’être publiés Résultats en cours Conclusions Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Estimation du Nombre d’Unités Motrices : ENUM Liège, 2004

1. Estimation de la taille moyenne des unités motrices Echantillon de 10 -20 unités motrices twitch potentiel d’unité motrice 2. Mesure de la réponse M ou twitch supramaximal ENUM = 2 : 1 Paris, 2003

A. a. Techniques d’ENUM avec stimulation nerveuse 1. Stimulation incrémentale (Mc. Comas et al. , 1971) a. Technique originale (Mc. Comas et al. , 1971) b. Stim. en des points multiples (Brown et Milner-Brown, 1976) c. Technique adaptée de stimulation en des points multiples (Kadrie et al. , 1976 ; Wang et Delwaide, 1995) A. Technique des réponses M (Feasby et Brown, 1974) 1. Microstimulation intraneurale (Arasaki et Tamaki, 1998) 2. Méthode statistique (Daube, 1988) a. Méthode probabilistique MUESA (Slawnych et al. , 1996) Techniques d’ENUM avec contraction volontaire a. Spike Triggered Averaging (Nandedkar et Barkhaus, 1987; Brown et al. , 1988; Bromberg, 1993) A. EMG rectifié et intégré (Petajan, 2003) 1. Index du nombre d’unités motrices (MUNIX) (Nandedkar et al. , 2003) Liège, 2004

A. Techniques d’ENUM avec stimulation nerveuse 1. Stimulation incrémentale (Mc. Comas et al. , 1971) a. Technique originale (Mc. Comas et al. , 1971) b. Stim. en des points multiples (Brown et Milner-Brown, 1976) c. Technique adaptée de stimulation en des points multiples (Kadrie et al. , 1976 ; Wang et Delwaide, 1995) A. Technique des réponses M (Feasby et Brown, 1974) 1. Microstimulation intraneurale (Arasaki et Tamaki, 1998) 2. Méthode statistique (Daube, 1988) a. Méthode probabilistique MUESA (Slawnych et al. , 1996) a. Techniques d’ENUM avec contraction volontaire a. Spike Triggered Averaging (Nandedkar et Barkhaus, 1987; Brown et al. , 1988; Bromberg, 1993) A. EMG rectifié et intégré (Petajan, 2003) 1. Index du nombre d’unités motrices (MUNIX) (Nandedkar et al. , 2003) Liège, 2004

A. Techniques d’ENUM avec stimulation 1. Stimulation incrémentale (Mc. Comas et al. , 1971) a. Technique originale (Mc. Comas et al. , 1971) • 1 point de stimulation • 10 incréments • Stimulation nerveuse percutanée • Courte durée de stimulation = 0, 05 ms • Faible intensité augmentée graduellement par incréments de 0, 1 m. A Activation individuelle et séquentielle des axones moteurs Liège, 2004

Liège, 2004

3 m. A UM 1 Liège, 2004

5 m. A UM 1+UM 2 Liège, 2004

6 m. A UM 1+UM 2+UM 3 Liège, 2004

6 m. A UM 1+UM 2+UM 4 Liège, 2004

6 m. A UM 1+UM 2+UM 3+UM 4 Liège, 2004

5 UM recrutées successivement par la stimulation incrémentale mais, 6 réponses M distinctes 9 m. A UM 1+UM 2+UM 3+UM 4+UM 5 Sous-estimation de la taille moyenne des PUM Surestimation de l’ENUM Liège, 2004

TASPM A. Techniques d’ENUM avec stimulation 1. Stimulation incrémentale (Mc. Comas et al. , 1971) a. Technique originale (Mc. Comas et al. , 1971) • 1 point de stimulation • 10 incréments b. Stimulation en des Points Multiples (Brown et Milner-Brown, 1976) 1. 1 2 3 1. 10 points distincts de stimulation 2. 1 incrément/site Technique Adaptée de SPM (Kadrie et al. , 1976 ; Wang et Delwaide, 1995) a. 3 -5 points distincts de stimulation b. 2 -3 incréments/site 4 Liège, 2004

Réponse M max. Réponses M sous-max. Fondée sur l’alternation de l’excitabilité axonale • train de 120 -300 stimuli à intensité sous-maximale • Si: - distribution de type Poisson de la taille des Distribution de la taille réponses M sous-max. des réponses M sous-max. - toutes les UM sont de taille identique • Variance = Moyenne Taille d’ 1 PUM = variance de la réponse M moyenne-réponse M min. Liège, 2004

• Reproductibilité des résultats d’ENUM • Comparaison de l’ENUM avec l’estimation anatomique du nombre d’UM Liège, 2004

Technique Muscle(s) r Sujets sains Incrémentale Brown & Jaatoul, 1974 : CV (%) SLA Thénariens & extensor digitorum brevis Sujets sains SLA ± 15 Spike Triggered Averaging Bromberg, 1993 : Biceps brachialis 0, 07 0, 54 45 33 SPM Felice, 1995 : Thénariens 0, 85 0, 99 17 10 TASPM Wang & Delwaide, 1995 : Wang & Delwaide, 1998 : Thénariens 0, 95 Méthode statistique Olney et al. , 2000 : Lomen-Hoerth & Olnay, 2001 : Hypothénariens 0, 97 0, 84 10 4 19 7 Liège, 2004

Muscle(s)/espèces Technique Nombre d’UM Soleus/rat (Eisen et al. , 1974) Anatomique Incrémentale 30 31 Extensor digitorum brevis/singe (Peyronnard & Lamarre, 1977) Anatomique Incrémentale 153 120 Medial gastrocnemius/souris (Arasaki et al. , 1997) Anatomique SPM 103 93 Thénariens/homme (Lee et al. , 1975) Anatomique Spike Triggered Averaging 203 167 Liège, 2004

• Muscle court extenseur des orteils = 154 UM (moyenne de 11 études avec 6 méthodes distinctes) • Muscles thénariens innervés par le nerf médian = 229 UM (moyenne de 22 études avec 7 méthodes distinctes) Liège, 2004

Nombre de muscles 177 muscles thénariens > 60 ans < 60 ans Limite inf. de la normale ENUM Turnbull et al. , 2003 Liège, 2004

MUNE -72%/1 an Mois Wang et al. , 2003 Dantes & Mc. Comas, 1991 Liège, 2004

Pour apprécier l’évolutivité de la SLA, l’ENUM est probablement plus sensible que les mesures de force, d’amplitude des réponses M, de la force vitale forcée ou de l’échelle d’Apple. Felice, 1997 La réinnervation collatérale est probablement longtemps capable de compenser les effets de la perte d’UM Liège, 2004

300 r = - 0. 60 r=P - 0<, 60 p <0. 001 0, 001 E NUM 100 10 3 70 1000 2000 Taille moyenne des PUM (µV. ms) Wang & Delwaide, 1998 Liège, 2004

PERTE MOTONEURONALE SPINALE • n’est pas d’emblée diffuse • certaines régions > d’autres • certains groupes de motoneurones > d’autres - thénariens > hypothénariens - court ext. des orteils > m. plantaires • certaines cellules > d’autres - cellules en cours de dégénérescence - cellules parfaitement saines et capables d’une réinnervation collatérale intense - apparente résilience d’environ 10% des cellules Liège, 2004

REINNERVATION COLLATERALE • intense au début • d’autant plus efficace que la perte d’UM est lente • permet de maintenir la taille de la réponse M et la tension musculaire globale dans les limites de la normale tant que : Capacité de réinnervation > taux de dénervation Liège, 2004

PHASE TERMINALE • réduction de la capacité de réinnervation : la perte d’UM est responsable d’une réduction de la proportion des UM dont les territoires se chevauchent • involution avec collapsus terminal des UM Liège, 2004

Essai contrôlé en double-aveugle ENUM/ENUM (T 0) 1, 8 Placebo Riluzole Sanofi 1 + Ril Sanofi 2 + Ril 1, 6 1, 4 1, 2 1 0, 8 0, 6 0, 4 0, 2 0 0 2 -3 5 -6 Mois Gooch, 2002 Liège, 2004

Réduction de l’ENUM et augmentation de la taille moyenne des PUM • données aspécifiques traduisant la dénervation motrice périphérique • dans un contexte clinique suggestif, une ENUM diminuée, a fortiori dans un territoire asymptomatique, renforce l’hypothèse diagnostique • ENUM restant dans les limites de la normale, et ce de façon répétée dans le temps, doit induire un doute quant à la certitude diagnostique Liège, 2004

Etude transversale ENUM thénarienne 400 r = - 0, 42 p < 0, 05 100 Survie > 3 ans < 3 ans 10 r = - 0, 69 p < 0, 05 2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Durée d’évolution (mois) Wang et al. , 2003 Liège, 2004

Etude longitudinale chez 15 patients 100 Perte d’UM les 4 premiers mois > 30% Survie (%) 80 Perte d’UM les 4 premiers mois < 30% 60 40 20 0 8 16 24 Temps (mois) Wang (données non publiées) 32 40 Liège, 2004

Etude longitudinale chez 11 patients 100 Perte d’UM les 8 premiers mois > 40% Survie (%) 80 Perte d’UM les 8 premiers mois < 40% 60 40 20 0 8 16 24 Temps (mois) Wang (données non publiées) 32 40 Liège, 2004

Etude longitudinale chez 10 patients 100 Perte d’UM les 12 premiers mois > 65% Survie (%) 80 Perte d’UM les 12 premiers mois < 65% 60 40 20 0 8 16 24 Temps (mois) Wang (données non publiées) 32 40 Liège, 2004

• • • Outil sensible Résultats reproductibles (TASPM, Stat. ) Signification physiologique Le plus souvent bien tolérée Valeur prédictive Capable de détecter des différences dans la vitesse de perte des unités motrices ENUM devrait contribuer à déterminer l’efficacité de nouveaux médicaments visant à ralentir la perte d’unités motrices. Liège, 2004

Décréments (%) Décréments et S. L. A. Résultats : décréments • 8/15 > 10 % 25 • max. : 35 % 20 • p < 0, 005 15 10 5 0 5, 8 Normaux 14, 9 S. L. A.

Décréments et S. L. A. Décrément (%) 40 r = 0, 77 p < 0, 01 10 3 0 10, 8 50 Réduction de la réponse M / an (%) 100

Nouveau protocole Score moteur : réponses M des muscles thénariens et tibialis anterior bilatéralement ENUM : TASPM et méthode statistique Réponses F Décrément Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Score moteur 7. 5 cm 1/2 30 cm 1/2 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Score moteur Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM 8 cm 1 2 3 4 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM 1 2 3 4 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM 1 2 3 4 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM 1 2 3 4 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM 1 2 3 4 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM 1 2 3 4 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

TASPM 1 2 3 4 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Décréments et réponses F Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Index F = F-persistance X F-amplitude Index neurophysiologique (IN) pour les muscles thénariens (par analogie avec le NI proposé par de Carvalho en 2000) = Surface du pic négatif de la réponse M (LDM X F-persistance) Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Réponse M max. Réponses M sous-max. Fondée sur l’alternation de l’excitabilité axonale • train de 120 -300 stimuli à intensité sous-maximale • Si: - distribution de type Poisson de la taille des Distribution de la taille réponses M sous-max. des réponses M sous-max. - toutes les UM sont de taille identique • Variance = Moyenne Taille d’ 1 PUM = variance de la réponse M moyenne-réponse M min. Liège, 2004

Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007 Patients

Comparaison TASPM / méthode statistique Données collectées chez 52 patients (58± 11 ans) avec : SLA (n=37), SLP (n=10), syndrome post-polio (n=2), maladie de Kennedy (n=3). 100 évaluations par les 2 techniques de comptage. Certains patients sont évalués plusieurs fois à 3 mois d’intervalle. Parfois, l’ENUM a du être interrompue. Cette situation, dans laquelle l’ENUM est en échec, n’est acceptée qu’un seule fois par patient pour ne pas introduire de biais dans l’évaluation de la faisabilité d’une des techniques. Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison TASPM / méthode statistique Avec la TASPM, dans les 100 tentatives, il fut toujours possible d’obtenir une ENUM sans difficulté technique. La valeur moyenne d’ENUM est de 89 ± 80. Avec la méthode statistique, 15 tentatives (patients distincts) se soldèrent par un échec en raison de conditions rendant impossible l’ENUM. La valeur moyenne d’ENUM (n=85) est de 71 ± 33. Conditions rendant impossible la méthode statistique : raisons purement techniques (distribution de type Poisson …) coopération insuffisante ou impossibilité d’atteindre un niveau acceptable de relaxation musculaire Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison TASPM / méthode statistique Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison TASPM / méthode statistique La probabilité d’aboutir à un échec par la méthode statistique augmente avec l’augmentation du décrément (régression logistique multiple). Patient avec une SLA ENUM thénarienne (TASPM) = 5 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Méthode statistique Comparaison TASPM / méthode statistique TASPM La durée moyenne d’évaluation par la méthode statistique = 13 ± 3 minutes (n=85) et 13 ± 4 minutes par la TASPM (n=100) Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison des patients avec SLA, SLP et Kennedy Buts de l’étude : documenter une possible atteinte infraclinique des motoneurones spinaux dans la SLP, comparer l’atteinte des unités motrices dans ces trois pathologies, et mesurer les taux respectifs de perte en unités motrices Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison des patients avec SLA, SLP et Kennedy Données collectées chez des patients consécutifs avec SLA (n=16), SLP (n=8), et maladie de Kennedy (n=5) Patients avec SLA remplissent les critères de diagnostic formel (El Escorial révisés en 2000) (Brooks et al). Le diagnostic de SLP est établi sur l’évidence d’un syndrome pseudo-bulbaire et tétrapyramidal, sans atteinte clinique des motoneurones spinaux et une durée d’évolution > 5 ans. Patients avec une maladie de Kennedy présentent au moins 37 répétitions CAG. Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison des patients avec SLA, SLP et Kennedy Chaque patient est évalué 2 fois : initialement (T 0) 9 -12 mois plus tard (T 1). SLP SLA Kennedy T 0 T 1 Score moteur (m. V. ms) 1/8 2/8 13/16 16/16 1/5 ENUM thénarienne 7/8 8/16 15/16 4/5 Nombre de valeurs hors des limites de normalité Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison des patients avec SLA, SLP et Kennedy SLP T 0 SLA T 1 T 0 Kennedy T 1 T 0 Age (ans) 58± 14 56± 13 54± 7 Durée d’évolution (months) 122± 61 27± 18 317± 529 Score moteur (m. V. ms) ENUM thénarienne 34. 3± 11. 3 32. 6± 11. 9 22. 3± 9. 1 13. 7± 6. 8 36. 4± 7. 8 T 1 32. 6± 5. 4 1/8 2/8 13/16 16/16 1/5 72± 52 61± 36 73± 58 28± 33 57± 74 53± 64 7/8 8/16 15/16 4/5 4/8 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Comparaison des patients avec SLA, SLP et Kennedy SLA Kennedy SLP Age Durée d’évolution Score moteur -39% ENUM 11± 5 (8/16) 14± 6 (9/16) Décrément IN -7% -62% 6± 2 (0/5) 6± 3 (0/5) -15% 5± 4 (0/8) 5± 3 (0/8) -73% Index - F -72% T 0 T 1 initialement 9 -12 mois plus tard Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Analyse discriminate T 0 T 1 -T 0 Score moteur thénar : amp & surf, G & Dr tibialis ant. : amp & surf, G & Dr X 1 X 4 X 1 Score moteur / durée d’évolution X 1 Index F X 1 Décrément (amplitude) X 1 Décrément (surface) X 1 Taille moyenne des PUMs (TASPM) X 1 X 1 ENUM / Durée d’évolution X 1 IN X 1 24 variables/26 observations différence X 1 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Analyse discriminate T 0 T 1 -T 0 Score moteur thénar : amp & surf, G & Dr tibialis ant. : amp & surf, G & Dr X 1 X 4 X 1 Score moteur / durée d’évolution X 1 Index F X 1 Décrément (amplitude) X 1 Décrément (surface) X 1 Taille moyenne des PUMs (TASPM) X 1 X 1 ENUM / Durée d’évolution X 1 IN X 1 24 variables/26 observations différence X 1 Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

CAN 2=De*0. 04 -( CMAP/DD)*0. 00006+right. TAarea*0. 00005 -F-index*0. 0061 De*0. 04 -(CMAP/DD Analyse discriminante canonique SPG 4 CAN 1=De*0. 15+( CMAP/DD)*0. 0003 -right. TAarea*0. 00006 -F-index*0. 0064 De*0. 15+(CMAP/DD Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

ENUM thénarienne ENUM vs âge à T 0 Age (années) Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

ENUM thénarienne ENUM à T 0 vs durée d’évolution Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Tm. UM thénarienne Tm. UM à T 0 vs durée d’évolution Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Perte d’ENUM vs temps SLA (survie < 3 ans) SLP SLA (survie > 3 ans) Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Perte d’ENUM vs survie % Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Perte d’ENUM vs survie 100 Perte d’UM les 4 premiers mois > 30% 80 Perte d’UM les 4 premiers mois < 30% Survie (%) % 60 40 20 0 8 16 24 32 40 Temps (mois) Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Décrément Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Kennedy : ENUM vs nb de CAG Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Conclusions L’ENUM thénarienne est un outil sensible capable de détecter des vitesses de progression ± rapide Les variations d’ENUM sont corrélées à la survie des patients Il existe le plus souvent une perte d’UM infraclinique dans la SLP La perte d’UM dans la maladie de Kennedy est le plus souvent très lente et débute de façon précoce Il est possible de définir des profils neurophysiologiques distincts pour les différentes maladies du motoneurone D’autres paramètres que l’ENUM sont potentiellement utiles : décrément, réponses M et score moteur, ondes F et différents index Il devrait être possible d’établir des profils neurophysiologiques distincts pour les différents sous-groupes de SLA Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007

Conclusions J’ai encore besoin de vous 290 évaluations 73 patients 51 patients avec SLA Patients SLA au – évalués 4 fois • 5 avec une forme bulbaire • 9 avec une forme classique • 12 avec une forme débutant aux MI Pitié-Salpêtrière, 20 avril 2007