TBVIH Carlos Andrs Agudelo MD MSc Infectlogo Clnica

TB/VIH Carlos Andrés Agudelo. MD, MSc Infectólogo Clínica Universitaria Bolivariana y Escuela de Ciencias de la Salud – U. P. B. Corporación para Investigaciones Biológicas

Implicaciones de la co-infección • Mayor riesgo de progresión a TB activa • Mayor tasa de recurrencia • Mayor número de casos BK (-) y formas extrapulmonares • Mayor número de reacciones adversas • Mayor mortalidad • Menor tasa de éxito del tratamiento anti. TB WHO. TB/HIV, A Clinical Manual, 2004

Colaboración TB/VIH • Prueba de VIH en pacientes con TB • Tratamiento ARV en todos los pacientes con co-infección (independiente de recuento de LT CD 4) • Tratamiento profiláctico con TMP/S • Acceso de los pacientes con TB a los programas de prevención de VIH • Intensificar la búsqueda de casos de TB en pacientes VIH (+) • Tratamiento preventivo con isoniazida para pacientes VIH (+) quienes no tienen TB activa • Control de infecciones en el sistema de salud WHO. TB/HIV, A Clinical Manual, 2004

Epidemiología % pacientes VIH (+) recibiendo TMP/S % pacientes VIH (+) en HAART Porcentaje de pacientes % pacientes con TB y estudio para VIH, que son VIH (+) Colombia: 36% (2010) WHO. Global Tuberculosis Control, 2011

No. pacientes VIH (+) sin TB activa Epidemiología Colombia: 0% • 2. 3 millones de personas con VIH (58% de los pacientes ingresados en programas de VIH) fueron evaluadas para TB • 12% iniciaron tratamiento preventivo con isoniazida WHO. Global Tuberculosis Control, 2011

Tamizaje TB en pacientes VIH (+) • Rayos X de tórax y baciloscopia son métodos con baja sensibilidad para diagnosticar TB en pacientes VIH (+). La presentación clínica de TB es diferente en pacientes VIH (+) vs pacientes VIH (-). • Pacientes sin síntomas, con rayos X de tórax normales y baciloscopia ( -) pueden tener cultivos (+). • Guías OMS para tamizaje de TB – Realizar tamizaje al momento del diagnóstico de VIH, antes de iniciar HAART, antes de iniciar tratamiento profiláctico con isoniazida y durante el seguimiento – Previamente: Paciente con tos crónica -> Baciloscopia WHO. Guidelines for intensified tuberculosis case finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource constrained settings, 2011 Cain KP, et al. NEJM. 2010; 362: 707 -16

Tamizaje TB en pacientes VIH (+) Tos de cualquier duración, fiebre de cualquier duración, diaforesis nocturna ≥ 3 semanas en el último mes VPN 97% (prevalencia 15%) – VPP 21% Sensibilidad 93% – Especificidad 36% Tos en las últimas 24 horas, fiebre, diaforesis, pérdida de peso VPN 95% (prevalencia 10%) – NNS 6 Sensibilidad 79% – Especificidad 49% Cain KP, et al. NEJM. 2010; 362: 707 -16 Getahun H et al. PLo. S Medicine, 2011, 8(1) e 1000391

Profilaxis con isoniazida • Disminuye el riesgo de TB activa entre un 3 y un 67% en un período de hasta 48 meses • Se indica en todas las personas con VIH: – En quienes se sospecha o se ha demostrado infección latente por M. tuberculosis – Que viven en áreas de alta prevalencia de TB (>30%) – Que han estado expuestas a un paciente bacilífero • Infección latente -> PPD > 5 mm de induración • Administrar una vez se ha descartado TB activa, isoniazida 300 mg/d por 9 meses OPS. Coinfección TB/VIH: Guía clínica. 2008

Profilaxis con isoniazida • 6 meses vs 36 meses • Bostwana • Incidencia: 1. 26% por año vs 0. 7% por año (HR 0. 57, IC 95%0. 33 -0. 99, p=0. 047) Samandari T, e tal. The Lancet. 2011; 377: 1588 -98

Profilaxis con TMP/S • TMP/S 160/800 mg/d • Diario o 3 veces por semana • Indicación – Conteo de CD 4 < 200 cel – Países subdesarrollados -> Conteo de CD 4 < 400 cel?

Inicio HAART • ACTG Study A 5221 – Inicio temprano de HAART (≤ 2 semanas después de anti. TB) vs inicio tardío (8 -12 semanas después de anti. TB) en pacientes con ≤ 250 CD 4 SIRI -> Temprana =11% vs Tardía = 5% , p=0. 002 Havlir DV, et al. NEJM. 2011; 365: 1482 -91

Inicio HAART • SAPIT – Inicio temprano de HAART (≤ 4 semanas después de anti. TB) vs inicio tardío (Primeras 4 semanas de la 2° fase de anti. TB) en pacientes con ≤ 500 CD 4 Pacientes con <50 CD 4 Pacientes con ≥ 50 CD 4 SIRI -> Temprana =20. 1 x 100 personas/año% vs Tardía = 7. 7 x 100 personas/año , p=<0. 001 Abdool Karim SS, et al. NEJM. 2011; 365: 1492 -501

Inicio HAART • CAMELIA – Inicio temprano de HAART (≤ 2 semanas después de anti. TB) vs inicio tardío (8 semanas después de anti. TB) en pacientes con ≤ 200 CD 4 SIRI -> Temprana vs Tardía -> HR 2. 51; IC 95%1. 78 -3. 59, p<0. 001 Blanc FX, et al. NEJM. 2011; 365: 1471 -81

Inicio HAART • TB MENINGEA – Inicio temprano de HAART (7 días después de anti. TB) vs inicio tardío (8 semanas después de anti. TB) • Mortalidad: 59. 8% vs 55. 6% (HR 1. 12, IC 95% 0. 81 -1. 55, p=0. 50) • Inicio de HAART temprano no se asoció con mejoría de la sobrevida a 9 meses (HR 1. 17, IC 95% 0. 85 -1. 63, p=0. 34) • Mayor frecuencia de eventos adversos serios (grado 3 -4) en pacientes con inicio temprano de HAART (p=0. 04) – Hepatotoxicidad • Inicio temprano -> Menor tiempo para alcanzar supresión viral y mayor aumento de CD 4 en los primeros dos meses de tratamiento Torök E, et al. Clin Infect Dis. 2011; 52: 1374 -83

Interacciones • Isoniazida – ITRAN -> Potencian efectos secundarios (neuropatía periférica) de la isoniazida • Rifampicina -> Inductor de citocromo P 450 – ↓ 75% concentración de inhibidores de proteasa = No co-administrar – ↓ 26% AUC de efavirenz = Vigilar respuesta virológica – ↓ significativamente concentraciones de etravirina = No co-administrar – ↓ 20 -58% concentraciones de nevirapina = No co-administrar

Tipo de tratamiento • HAART – Esquemas con efavirenz como tercer componente: • AZT/3 TC/EFV • TDF/FTC/EFV • ABC/3 TC/EFV – Evitar D 4 T por toxicidad – Evitar IP en lo posible • Lopinavir/r doble dosis (800/200 mg) • Usar rifabutina • Anti. TB – 4 HRZE/2 HR diario por 6 -9 meses

Rifabutina • Farmacología – Derivada de la rifamicina-S – Mas activad in vitro y mas efectiva contra M. tuberculosis en modelo murino experimental que la rifampicina – Vida media prolongada (45 horas) – ↑ tropismo tisular = Concentraciones 5 -10 veces mayores que en suero • Efectos secundarios – Uveitis, decoloración amarillenta de la piel (pseudoictericia), poliartralgias – Dosis mayores de 300 mg/d. Claritromicina, fluconazol, ritonavir – Cambios de coloración en fluidos corporales – Neutropenia – Rash, hepatitis, intolerancia gastrointestinal ≈ Rifampicina CDC. Treatment of Tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. 2003 Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. , 7 th ed.

Rifabutina • Uso – Embarazadas: Evidencia insuficiente de su uso en embarazo -> Uso con precaución – Falla renal: No requiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal – Insuficiencia hepática: Monitoreo clínico y de laboratorio cuando se usa en pacientes con enfermedad hepática y disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa – Penetración en SNC a través de meninges inflamadas -> Uso en TB meníngea • Dosis – 300 mg o 150 mg/día o tres veces por semana – Se recomienda no usar dos veces por semana en segunda fase – Dosis en niños no han sido determinadas (10 -20 mg/kg/d) CDC. Treatment of Tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. 2003

Rifabutina Antiretroviral Dosis ARV Dosis rifabutina Interacción Efavirenz Igual 450 -600 mg/día o intermitente ↓ 38% AUC rifabutina Nevirapina Igual No cambios significativos Etravirina No usar ↓ 45% Cmin etravirina Kaletra Igual 150 mg/diario o 300 tres veces x semana ↑ 303% AUC rifabutina Otros IP/rtv Igual 150 mg/diario o 300 tres veces x semana Cambios variables de AUC de rifabutina Maraviroc Igual Interacción improbable, pero no estudiada aún Raltegravir Igual No cambios significativos WHO. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. 2010 Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. , 7 th ed. Brainard DM, et al. J Clin Pharmacol. 2011; 51: 943 -50

Rifabutina Comparación rifabutina vs rifampicina -> Curación Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010

Rifabutina Comparación rifabutina vs rifampicina -> Recaidas Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010

Rifabutina Comparación rifabutina vs rifampicina -> Cultivos negativos al 3° mes Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010

Rifabutina Comparación rifabutina vs rifampicina -> Efectos adversos Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010

Rifabutina • Indicaciones – Pacientes con co-infección VIH/TB que requieran uso de inhibidores de proteasa – Pacientes con co-infección VIH/MAC que requieran uso de inhibidores de proteasa – Pacientes trasplantados usando ciclosporina o tacrolimus CDC. Treatment of Tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. 2003

Manejo de hepatotoxicidad • Pacientes sin factores de riesgo -> 7% • Pacientes con co-infección TB -> Duplican eventos de hepatotoxicidad • Reintroducción escalonada de anti. TB • Nuevo protocolo – Reintroducción esquema completo en primer intento -> Recurrencia < 5% – Nuevo evento -> Introducción escalonada de esquema sin pirazinamida

Conclusiones • Detección de TB latente y profilaxis con isoniazida • Profilaxis con TMP/S • Inicio de tratamiento antirretroviral oportuno – Elección: Esquemas con efavirenz como tercer componente – Uso de IP con rifabutina