TATALAKSANA HEMOFILIA KLASIK 1 DEFINITION Hereditary genetic disorder

TATALAKSANA HEMOFILIA KLASIK 1

DEFINITION • Hereditary genetic disorder that impair the body's ability to control blood clotting or coagulation – Haemophilia A factor VIII is absent – Haemophilia B factor IX is deficient • Sex-linked, X chromosome disorder are manifested almost entirely in males. 2

Coagulation Cascade 3

OCCURRENCE • Hemophilia is quite rare, • Hemophilia A: 1 in every 10, 000 births (or 1 in 5, 000 male births) • Hemophilia B 1 in 50, 000 births 4

HISTORY • 1803: Dr. John Conrad Otto (Philadelphia) wrote about "a hemorrhagic disposition existing in certain families“ • 1828: Hopff (Zurich) The first usage of the term "hemophilia” • 1937: Patek and Taylor (Harvard) discovered anti-hemophilic globulin • Pavlosky (Buenos Aires) found Hemophilia A and Hemophilia B 5

• Queen Victoria passed the mutation to her son Leopold and, through several of her daughters including the royal families of Spain, Germany, and Russia 6

GENETICS • Females possess two X-chromosomes, males have one X and one Y chromosome. • a woman carrying the defect on one of her X -chromosomes the equivalent allele produce the necessary clotting factors. • Y-chromosome in men has no gene for F VIII or IX • If the genes responsible for production of F VIII or IX present on a male's Xchromosome are deficient develop the 7

8

HEMOPHILIA Hemophilia A. Hemophilia B. gangguan pembekuan darah yang diwariskan, karena kekurangan F VIII gangguan pembekuan darah yang diwariskan karena kekurangan F IX disebut juga hemophilia klasik disebut juga Christmas disease Penyakit von Willebrand Gangguan perdarahan yang disebabkan karena • kekurangan faktor von Willebrand. • Dalam keadaan normal Faktor von Willebrand • membantu trombosit melekat satu sama lain pada dinding pembuluh darah dalam proses pembekuan darah 9

PENYEGARAN HEMOFILIA. A • Kelainan yang diturunkan secara X –linked namun 30% tanpa riwayat keluarga • Ciri : tidak / kurangnya jumlah fungsional F VIII dalam plasma –-- timbul perdarahan traumatik, spontan dan berulang: sendi, otot, jar. ikat • Sering mengancam jiwa BUTUH DARAH / PRODUK DARAH SEUMUR HIDUP 10

Manifestasi perdarahan 11

GANGGUAN PEMBEKUAN PADA HEMOPHILIA Cascade pembekuan normal Pada hemophilia Faktor VIII 12

Manifestasi hemophilia BERAT RINGANNYA HEMOPHILIA AKTIFITAS FAKTOR VIII GEJALA DIAGNOSIS MENURUT UMUR BERAT <1% Perdarahan spontan, berulang kali Perdarahan abnormal pada operasi kecil, cabut gigi tahun pertama SEDANG 1%-5% Jarang terjadi perdarahan spontan Perdarahan abnormal setelah trauma ringan, cabut gigi setelah usia 5 – 6 tahun RINGAN 6 % - 35 % Perdarahan abnormal setelah trauma berat, operasi umur dewasa 13

penyegaran • MENCEGAH PERDARAHAN • BERI FAKTOR PEMBEKUAN YANG KURANG / TIDAK ADA (F VIII ) MAMPU HIDUP WAJAR 14

BAGAIMANA PRINSIP TATALAKSANA HEMOPHILIA ? 15

PRINSIP TATA LAKSANA HEMOPHILIA 1. Pengobatan dasar (basic treatment ) – – Tindakan waktu perdarahan Tindakan pada perdarahan artifisial Pengobatan profilaksis Pengobatan di rumah (Home therapy) 2. Perawatan komprehensif/ umum 3. Pengobatan inhibitor F VIII 4. Deteksi karier dan diagnosis prenatal 16

1. Pengobatan dasar • Tindakan saat perdarahan • Tindakan pada perdarahan artifisial • Pengobatan pencegahan • Pengobatan dirumah 17

Saat terjadi perdarahan • RICE HATI (rest, ice, compress, elevation) (handuk, angkat, tekan, istirahat ) • Segera beri terapi pengganti yaitu F VIII (konsentrat F VIII, rekombinant F VIII , kriopresipitat, FFP , WB, desmopresin ) when treatmen is given early in bleeding episode chances that bleeding will continue are reduced. when treatment is delayed, bleeding continues andspreads, causing more tissue damage 18

1. Basic Treatment , bleeding episode dosis Faktor VIII = ½ (% FVIII diinginkan - % F VIII saat ini)x BB (dalam IU) 19

Hematuria • dosis 15 -25 Unit FVIII / Kg Berat Badan • beri FVIII hingga 30 -50 % • jangan diberi anti fibrinolitik • Singkirkan penyebab infeksi and anatomi 20

Perdarahan SSP • 20% kasus • Diagnostik CT Scan • Berikan Faktor VIII hingga 80% • Dosis 50 Unit FVIII / Kg berat badan 21

Perdarahan Hidung • penekanan lokal • tutup dengan hemostat • dosis FVIII 15 -25 Unit / kg berat badan • E- amino caproic acid 22

Abdomen / Retroperitoneal Bleeding • FVIII 50 U/kgbb setiap 12 – 24 jam 23

Kista hemofilia / pseudotumor • Faktor VIII hingga 25% selama 6 – 8 minggu. • Jangan lakukan aspirasi. • Bila konservatif gagal lakukan bedah eksisi. 24

Pedoman terapi perdarahan pada hemophilia Tempat Kadar faktor dosis(iu/kg) yang optimal (%) ---------------------------------Hematoma 20 -30 10 -15 Hemarthrosis 30 -50 15 -25 Traktus GI 40 -60 20 -30 Retrofaring/lidah 60 -100 30 -50 Intrakranial 60 -100 30 -50 Retroperitonial 60 -100 30 -50 Hematuria 30 -50 15 -25 Perdarahan ringan 20 -30 10 -15 25

1. Basic Treatment • Bleeding Episode • Tindakan perdarahan artifisial • Prophylactic Treatment • Home therapy 26

Tindakan perdarahan artifisial • Pencabutan Gigi: – gigi susu penekanan lokal – gigi permanen FVIII 30 -50%, fibrin glue secara topikal – pencabutan tidak boleh lebih dari 2 gigi saat bersamaan. • Perdarahan paska imunisasi penekanan lokal 5 menit pada tempat suntikan. • Operasi naikkan hingga 80 -100% FVIII diberikan sebelum, selama dan sesudah operasi. 27

1. Basic Treatment • Saat perdarahan • Artificial Bleeding • Pengobatan profilaksis • Home therapy 28

Pengobatan profilaksis • Jaga kadar F VIII dalam level hemostatik • Mencegah artropati – Profilaksis primer: • Pengobatan reguler dan kontinyu • Mulai usia : < 2 tahun, atau setelah perdarahan sendi yang pertama – Profilaksis sekunder: • Pengobatan (jangka panjang ) reguler, kontinyu • Mulai usia : > 2 tahun, atau setelah terjadi perdarahan pada 2 atau lebih sendi. • Terutama pada hemofilia berat • Dosis FVIII : 25 -50 Unit / Kg, interval 2 -3 hari. 29

1. Basic Treatment • Bleeding Episode • Artificial Bleeding • Prophylactic Treatment • Pengobatan di rumah 30

Pengobatan di rumah • Pemberian dengan komponen darah atau konsentrat faktor • Dibawah pengawasan Pusat Hemofilia 31

Tatalaksana hemophilia klasik 1. Basic Treatment – – Bleeding Episode Artificial Bleeding Prophylactic Treatment Home therapy 2. Perawatan komprehensif 3. Inhibitors to Factor VIII 4. Carrier detection and prenatal diagnosis 32

Pelayanan Komprehensif • Pencatatan seluruh kasus hemofilia • Pelayanan akses konsultasi multi disiplin terhadap: – Hematologi Anak & Dewasa – Laboratorium – Ortopedi – Rehabilitasi Medis – Kesehatan Gigi & Mulut – Psikiatri – Transfusi Darah 33

Tatalaksana hemophilia 1. Basic Treatment – – Saat perdarahan Perdarahan artifisial Pengobatan profilaksis Terapi dirumah 2. Perawatan komprehensif 3. Inhibitor Faktor VIII 4. Deteksi karier dan diagnosis prenatal 34

3. Inhibitor Faktor VIII • Terjadi pada 30% • Timbul antibodi terhadap FVIII • Sering pada hemophilia sedang dan berat • Biasanya baru terjadi setelah 10 – 20 terapi F VIII 35

Bagaimana mendeteksi kemungkinan adanya inhibitor Dugaan ada inhibitor setelah terapi F VIII bila : kadar FVIII tidak meningkat sesuai dengan yang di-inginkan atau tetap timbul perdarahan setelah mendapat terapi F VIII 36

Perdarahan penderita dengan inhibitor Tujuan utama pengobatan adalah : 1. Menghentikan perdarahan yang terjadi • • • Replacement therapy: ~ human FVIII (high-dose), recombinant FVIII, porcine FVIII , Bypass therapy: prothrombin complex concentrate (PCC), activated PCC, recombinant FVIIa 2. Eliminasi inhibitor Immune tolerance induction (ITI), - may take up to 1 – 3 years to achieve tolerance, very high cost, successfully eradicating up to 90% of FVIII inhibitor, Immunomodulation, , cytostatics: cyclophosphamide, 6 -mercaptopurine, immunosuppressant: azathioprine, cyclosporin, corticosteroids , gamma globulin, plasmapheresis 37

Tatalaksana Hemophilia 1. Basic Treatment – – Bleeding Episode Artificial Bleeding Prophylactic Treatment Home therapy 2. Comprehensive care 3. Inhibitors to Factor VIII 4. Deteksi karier dan diagnosis prenatal 38

4. Carrier detection & prenatal diagnosis • Obligate-Carrier: 1. She is the daughter of an affected male. 2. She has two or more affected boys (excluding identical twins) or carrier daughter 3. She has one affected boy or carrier daughter and another affected male on her mother’s side of the family. 39

Konseling genetik ~ Important !!! • Prenatal diagnosis – biopsy of villi chorionic (1 st trimester) Genetic analysis. – amniotic fluid, fetal blood and pre implantation genetic diagnosis. 40

Terapi Masa Mendatang I. Transfer GEN – Telah dicoba dg beberapa metode Berhenti / Ditunda. – Telah dapat dideteksi kadar FVIII Hanya sementara. – Transfer gen belum mampu mengkoreksi fenotip. – Merubah hemofili berat ringan atau sedang. 41

Terapi Masa Mendatang… II. Terapi pengganti – Pengembangan produk rekombinant. – Bioreaktor transgenik Pemberian faktor rekombinan secara oral. – Percobaan transgenik babi Mampu menghasilkan susu yg mengandung Faktor VIII dan IX 42

Terima kasih 43

terima kasih 44

penyegaran • Saat ini pengobatan dititik beratkan pada : - PROFILAKSIS - TERAPI GEN - ERADIKASI INHIBITOR 45

Classification of Inhibitor High or Low Responders based on the way their bodies respond to treatment. – Low Titer Inhibitor, Low Responder. • Inhibitor titer does not rise above 5 BU even after factor replacement therapy. – Low Titer Inhibitor, High Responder. • Inhibitor titer rises above 5 BU after factor replacement therapy – High Titer Inhibitor, High Responder. • Inhibitor is greater than 5 BU and rise further after factor replacement therapy. 46

Several Modalities Therapy in Management Inhibitor • Using very large doses h. FVIII (only effective in low level inhibitor). • Inhibitor maybe “by passed” using such substances as activated prothrombin complex concentrate (APCC) or recombinant FVIII. • Maybe “removed” either by plasmapheresis or by imunoabsorption. • Can be “repressed” by immunotolerance or by immunosuppression (most effective in acquired inhibitors). • Use of Porcine Factor VIII (p. FVIII) (commonly used and very effective methode). • Idiotypic vaccine. 47

Several Advantages of p. FVIII • No interact with the h. FVIII inhibitor. • Often have little or no cross reacting wth p. FVIII. • Clinically effective level of circulatory FVIII can be obtained. • Give significant level hemostatic life threatening • Excellent tract record for viral safety in humans DISADVANTAGES: Antiporcine antibodies and High Cost !! 48

WHOLE BLOOD Kehilangan darah 20 -40% Diikuti pemberian FVIII (mencapai level hemostatik) CRYOPRECIPITATE • Tidak tahan suhu kamar • Isi: FVIII, VWF, Fibrinogen, FXIII • FVIII 20 x > drpd FFP • Harga tidak mahal • Reaksi transfusi jarang • Transmisi hepatitis >> FRESH FROZEN PLASMA • Perdarahan Dx belum pasti • 1 cc ~ 0, 6 -0, 7 FVIII • Harus sesuai gol darah & rh • Dosis: 10 -15 cc/Kg. BB, 8 -12 jam 49

Replacement Therapy • • • Whole Blood Fresh Frozen Plasma (FFP) Cryoprecipitate Factor VIII Concentrate Recombinant Factor VIII (r. FVIII) Desmopressin 50

Plasma Derived FVIII is concentrated FVIII protein that has been purified from blood plasma of human donor Recombinant FVIII does not use human blood plasma as its source. It is processed in a lab, utilizing genetic engineering technology Keuntungan: • Tetap stabil pada suhu 400 C. • Kadar FVIII dapat diukur dg tepat setiap vial. Volumenya kecil (10 ml untuk 250 U AHF atau 20 ml untuk 500 U AHF). • Cara pemberian mudah, sesuai untuk home therapy. • Murni konsentrat dan relatif bebas kontaminasi protein HARGA MAHAL !!! 51

Desmopressin DDAVP • Produk bukan darah. • Vasopressin sintetis. • Meningkatkan kadar FVIII dengan memacu pelepasan FVIII dari depo. • Digunakan pada hemofilia ringan. • Pemberian: iv, subkutan, intranasal. • Dosis: 0, 3μg/kg larutkan dalam saline volume total 10 ml—iv pelan atau larutkan dalam 50 -100 ml saline—infus 15 -30 mnt 52

How to detect inhibitor Diagnosis is confirmed by laboratory test (Bethesda inhibitor assay) 1 Bethesda Unit (BU) is the amount of inhibitor that neutralize 50% of FVIII activity in normal plasma Titer of inhibitor: Low: < 5 BU Intermediate: 5 – 30 BU High: > 30 BU 53