Taller de cncer de mama y ovario hereditario

Taller de cáncer de mama y ovario hereditario Elena Aguirre Ortega Unidad de Cáncer Familiar y Consejo Genético Hospital Arnau de Vilanova y Santa María. Lleida 20 de febrero del 2009

Caso clínico I. Piluca CDI (RE+)GII TERESA CDI (RE+, HER 2 -)GII • Consulta Piluca 61 años (CDI p. T 1 c. N 0 M 0 + CID bajo grado RE y RP +. HER 2 – (+1) a los 55 años). • Madre falleció a los 83 años y tuvo CM a los 59. • ¿Cómo clasificas esta familia? • ¿Qué probabilidad tiene Piluca de ser portadora de una mutación en BRCA? Le indicarías estudio genético? • ¿Qué riesgo tiene su hermana Teresa de padecer CM a lo largo de la vida? • La tía paterna acaba de ser DX de CM a los 69 años, Modifica esto tu estimación pronóstica?

¿Cómo clasificarías a esta familia? Selección de familias AR/MR 5 -10% 20 -25% 70 -75%

Selección familias AR NO CUMPLE CRITERIOS DE Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico. ALTO RIESGO CM < 30 a. 1) Independientemente de la Hª familiar si: CM bilateral < 40 a. CRITERIOS DE MODERADO RIESGO Familiares de primer grado de personas afectas de cáncer en>50 familias con: CM bilateral + otro CM a < 30 a. • Un. CM caso de CM entre 31 -50 años CM en el varón + CO • 2 CM familiares con CM entre los 50 -60 años 2 CO a cualquier edad • Un. Ambos caso CM bilateral antes mayor 40 años casos diagnosticados de losde 50 años. 2) 2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo: 3) 3 ó más familiares directos con CM y/o CO. Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. Cat. Salut. Junio 2006. http: //www. aatrm. net

HªFamiliar CM y/o CO Valoración Riesgo R Poblacional Cribado poblacional Mx/2 a (50 -69 a) R Moderado Agregación Familiar R Alto Autoexploración//m Expl clínica/12 m Mx +/- Eco (35 a) Valorar Quimiopv • Valoración del riesgo de ser portador • Valoración del riesgo personal/familiar de cáncer

¿Qué probabilidad tiene Piluca de ser portadora de una mutación en BRCA? Le indicarías estudio genético? • Datos de prevalencia de mutaciones en la población/subgrupo (x ej en “< 30 años) Pobl. Gral. CM CM< 40 a 1 / 500 (0. 2%) Szabo, 97 1/ 50 (2%) Papelard, 2000 1 / 11 (9%) Loman, 2001 Varón CM CO 1 / 20 (5%) Bashmam, 2002 1 / 10 (10%) Rubin, 98 • Modelos empíricos • Modelos genéticos

Tabla de prevalencia Myriad www. myriadtest. com

BRCAPRO http: //www. utsouthwestern. edu/utsw/cda/dept 47829/files/65844. html BOADICEA http: //www. srl. cam. ac. uk/genepi/boadicea_home. html

¿Qué riesgo tiene su hermana Teresa de padecer CM a lo largo de la vida?

Tía paterna recién DX de CM a los 69 años • 3 casos CM • 2 casos de CM (ambos > 50 años) • Similar estimación de riesgo • Similar probabilidad de encontrar mutación.

Caso clínico II. María REMITIDA POR SU ONCÓLOGO • 36 años la edad de • • Por Menarquia 12 presentación años presencia según la historia clínica de AF • • Por No la ACO segundo y tercer • de. No biopsias previasgrado de cáncer de mama por línea materna • Nulípara • Para asesorar a su hermana Esther sobre su • 35 años: CDI (MD) GIII 18 x 11 mm, RE +, RP -, riesgo personal de cáncer de mama HER 2 -. • Tumorectomía + GC (0/1) • FAC x 6 + RT + Tam

CASO CLÍNICO II: María I ? ? II III MARIO(69) IV CDIS

Con respecto al caso II • 1 -¿Existe indicación de estudio genético en esta familia? ¿Qué tipo de herencia? ¿Qué gen estudiarías? ¿qué modelos de estimación de riesgo utilizarías? • 2 -¿A quien seleccionarías como probando? • 3 -¿Qué probabilidad hay de encontrar 1 mutación? • 4 - Se realiza el estudio genético y no se ha detectado mutación genética. Discutir como se interpreta este resultado genético y qué significa. • 5 - Su ginecólogo le ha planteado a María la posibilidad de realizarse una Ooforectomía bilateral profiláctica. ¿Qué le recomendarías? • 6 - ¿Qué seguimiento recomendarías a las mujeres de esta familia teniendo en cuenta el resultado del estudio genético?

¿Qué gen estudiarías? Causas de susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama 5 -10% 55 -60% 20 -30% 10 -20% <1% 15 -20% 75 -80%

Causas de susceptibilidad hereditaria al cáncer de ovario 20% 10% 90% 8% 70%

1 -¿Existe indicación de estudio genético en esta familia? ¿qué modelos de estimación de riesgo utilizarías? ¿Qué tipo de herencia? ¿Qué gen estudiarías? I ? ? II BOADICEA 38% BRCAPRO 63% III MARIO(69) IV CDIS

2 -¿A quien seleccionarías como probando? ¿quién es el probando ideal? 1. Aurora: CDIS alto grado 35 • Edad más joven al DX años • Elegir miembro de la familia afectado 2. Carmen: CDI a los 34 años • Bilateralidad • 3. Hombres afectados María (1ª que acudió a la • Dar más valor. CDI al CO CM 35 años consulta): a >los • Tumores múltiples 4. Demetria: CDI 56 años 5. Gabriela CDI 60 años

Estimar los datos de incidencia y prevalencia de CDIS en mujeres BRCA+(129) comparadas con mujeres de AR en las que no se había encontrado mutación (269) La mediana de edad para CDIS es más joven en portadoras En BRCA 1 la mayor parte son de alto grado, comedocarcinoma…

JAMA. 2005; 293: 964 -969 El Objetivo era estimar la prevalencia de mutaciones en mujeres con CDIS no seleccionadas

Es una familia no informativa por línea paterna

¿Qué probabilidad hay de encontrar una mutación? 47% 53% 26. 3% Human Mutation 22: 301 -312(2003) El hecho de que sólo haya CM diminuye la probabilidad de encontrar mutación en BRCA 1/2 410 familias españolas

Se realiza E. Genético y no se detecta mutación… Estudio línea germinal RESULTADO INFORMATIVO Mutación patogénica BRCA 1/2 proband afecto ESTUDIO NO INFORMATIVO Variante genética de No mutación patogénica Significado Incierto Estudio directo familiares de riesgo Positivo Prevención 1ª y 2ª 10 -15% Negativo Cribado poblacional Otros Genes Azar método fenocopia No Informativo Individualizar Investigar

Le han planteado a María una SOBP, quiere saber nuestra opinión • Es una familia sin mutación identificada • No hay CO en esta familia • Recomendaciones basadas en la historia familiar: – Seguimiento de AR de cáncer de mama En portadoras de mutación • ↓ mortalidad CO/trompa • ↓Riesgo de CM 50% Guillén J et al. ASCO/SSO Review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndroemes. Jorunal of Clinical Oncology. Oct 06 • Autoexploración mamaria mensual • Exploración clínica/6 -12 m (18 años) • Mamografía +/- ecografía anual (25 años) • RNM mama/anual – No seguimiento CO

Riesgo de Cáncer de Ovario en familias con resultado Indeterminado 199 probandos de familias con solo CM y resultado BRCA Indeterminado: Nº casos observados Nº casos esperados CM 19 6. 07 CO 1 0. 66

44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER 2 - III: MERCEDES: CDI GIII RH+

Sobre el caso 3 • • • ¿Esta familia cumple criterios de alto riesgo? ¿Indicarías un estudio genético? ¿Qué gen? ¿A quien seleccionarías para estudio genético? ¿Quién de las afectas seria mas probable que se tratara de una fenocopia? Se realiza estudio genético y se detecta una mutación patogénica. ¿Qué seguimiento recomendarías a las mujeres sanas portadoras? ¿y a los hombres? ¿Qué información darías a las afectadas de CM con respecto a su pronóstico? Montse, tiene 40 años, y es portadora sana. Nos pregunta si en base a este resultado además de un cribado específico, si debe modificar su estilo de vida para reducir su riesgo de cáncer de mama y/o de ovario. ¿Qué le recomendarías?

¿Cumple criterios de AR? 1) Independientemente de la Hª familiar si: Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico. CM < 30 a. CM bilateral < 40 a. 2) 2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo: CM bilateral + otro CM >50 a CM < 30 a. CM en el varón CM + CO 2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 años. 3) 3 ó más familiares directos con CM y/o CO. Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. Cat. Salut. Junio 2006. http: //www. aatrm. net

44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER 2 - en seleccionarías como ndo ideal?

Con respecto al fenotipo (triple-) Fenotipo Prevalencia BRCA 1 Lidereau R. (Cancer Res 2000) RE –, alto grado < 35 años 4/14: 29% Chang J. (Cancer Res 2001) RE-, alto grado, <45 años 6/24: 25% Foulkes WD (J Natl Cancer Inst 2003) RE-, HER 2 -, <65 años, Ashkenazi 17/72: 24% RE-, RP-, HER 2 - 20/177: 11% <50 sin hª fam: 16% <50 con hª fam: 29% >50 sin hª fam: 0 >50 con hª fam: 27% Kandel MJ (ASCO 2006)

Realizamos EG a Luisa: Mutación patogénica en BRCA 1 que trunca proteína. ¿Qué información podemos darle con respecto a su pronóstico? Verhoog, 98 Verhoog, 99 Johannsson, 98 Robson, 99 Seynaeve, 2004 Rennert, 2007 NO DIFERENCIAS Sttopa-Lyonnet, 2000 Robson, 2004 PEOR

44) ? PABLO (38) BRCA 1 - SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER 2 - BRCA 1+ BRCA 1+ BRCA

Portadoras de BRCA 1 y 2 y riesgo de CM y CO BRCA 2 BRCA 1 Ca mama Ca ovario 65% 39% 45% 11% BCLC Ford 94 Easton 95 65 -87% 44 -63% 52 -84% 16 -27% Chen 2007 57% 40% 49% 18% Española Milne 2008 52% 22% 47% 18% 70 años Antoniou 2003

Características de los tumores BRCA 1 GIII Medular P 53+ • La mayor parte CDI, GIII • Subtipo medular • < Componente ID (alto grado, comedocarcinoma) • RE y RP – • P 53 + • Baja expresión HER 2 • Alta tasas mitosis • Menor formación tubular Palacios J, Honrado E, Osorio A, Cazorla A et al. Immunohistochemical characteristics difined by Tissue Microarray of Hereditary Breast Cancer Not Attributable to BRCA 1 or BRCA 2 Mutations: Differences from Brast Carcinomas Arising in BRCA 1 and BRCA 2 Mutation Carriers. Clinical Cancer Research Vol 9, 3606 -3614, 2003

Características tumores BRCA 2 • • • Similar a esporádicos pero mayor alto grado Baja expresión HER 2 ER+, PR+ P 53 Baja expresión Ki 67 Baja expresión ciclina A Aumento ciclina D Aumento CDKI, Bcl 2 Crecimiento expansivo Menor formación tubular Pronóstico equivalente al de la población general (Lakhani, 98; Marcus, 96; Vergooh, 2000; Agnarsson, 98)

Características CO asociado BRCA 1/2 • Poco borderline y mucinoso • Alto grado • Componente sólido • Poca diferenciación • Sobreexpresión p 53 • Mejor pronóstico Sunil R. Lakhani, 1, 2 Sanjiv Manek, 3. Frederique Penault-Llorca, 4 Adrienne Flanagan el al. Pathology of Ovarian Cancers in BRCA 1 and BRCA 2 Carriers. Clinical Cancer Research. Vol. 10, 2473– 2481, April 1, 2004

Seguimiento de AR para portadoras sanas: Seguimiento recomendado a Montse HªFamiliar CM y/o CO Valoración Riesgo R Poblacional R Moderado Agregación Familiar Cribado poblacional Autoexploración//m Mx/2 a (50 -69 a) Expl clínica/12 m Mx +/- Eco (35 a) Valorar Quimiopv R Alto CMOH Prevención 1 IQ reductora riesgo Otros síndromes Prevención 2 Quimioprevención Individualizar seguimiento Autoexploracion/m (18 a) Expl clínica/6 m (18 a) Mx +/- Eco /12 m (25 a) RNM/ 12 m (25 a) Ca 125 + ETV/6 m (30 -35 a)

Seguimiento de varones • Próstata: (Altamente recomendado) RR: 3 - 7 • TR +PSA/anual desde 40 años • CM: Autoexploración mamaria • Consultar ante cualquier anormalidad • Mx rutina no recomendada (exc ginecomastia) • Colon: (BRCA 1) Medidas de la población general • Páncreas, vía biliar, estómago…No se recomienda.

Modificadores del estilo de vida Historia Reproductiva: • Paridad: Datos contradictorios – ↑R: Jernström, 1999 (BRCA 1 y BRCA 2), Cullinane, 2005 (Sólo BRCA 2) Tryggvadottir (BRCA 2), Johannson 1998 (BRCA 1 y 2) – ↓R: Narod, 1995; Andrieu, 2006 (sólo en mujeres > 40 años), Rebbeck (si embarazo <30 años y en BRCA 1), King (retraso inicio del CM) • Lactancia: Protección en BRCA 1(si >1 año un 45%) pero no en BRCA 2 (Jernström 2004). No reducción del riesgo (Andrieu, 2006) • Edad al primer hijo: relación no tan clara como en población general y puede ser diferente entre genes (Andrieu, 2006) • Edad Menarquia: edad precoz mayor riesgo de CM en BRCA 1 (Kotsopoulos, 2005) Estilo de Vida: • Exposición a radiación: RX de torax: mayor riesgo (Andrieu, 2006) Mamografia: no mayor riesgo (Narod, 2006) • Obesidad en jóvenes : factor de riesgo (Kotsopoulos, 2005) • Actividad física, peso normal en la menarquia y bajo peso al nacer : factores asociados con retraso en la edad al diagnóstico (Kotsopoulos, 2005)

36 0 39 0 38 81 Tm. abdominal? 2 40 41 0 0 T. esofago Ca. ORL (fumadores) 37 0 27 0 8 87 Carmen 9 <71 Leucemia 71 a Lidia 29 69 IAM 28 0 30 70 Tm cerebral 40 a 32 0 Sandra + 2 42 0 1 56 CM Bilateral (41, 46) 15 0 10 60 dx. 36 a CM Laura 19 0 11 58 22 0 12 53 Anemia 13 49 5 33 7 29 Anemia Cronica 16 33 17 0 Neoplasia Abdominal d. 4 años 18 35 25 0 14 33 38 0 anemia Ca. ORL cronica fumador/enol. Angela 4 3 4 1 1 d. 4 m. diarrea leucemia 14 MESES 31 0 IAM 43 37 44 30 45 38 20 0 2 21 0 23 19 24 28 26 0 48 26 CASO 4 46 3 años 35 0 34 0

Caso 4 • ¿Está indicado estudio? ¿Qué gen/es? • ¿Quién es el mejor probando? • Carmen 57, presenta 3ª neo de mama (MD). Es un CDI GIII de 7 mm, RH – y HER 2 -. Ki 67 +. Discutir opciones terapeúticas • Junio 08 Carmen se IQ de una neoplasia gástrica difusa (59 años), ¿Modifica esto el seguimiento de los familiares? • Laura 35, en la SOBP se DX cistoadenocarcinoma seroso bilateral. Le han recomendado THS, qué le recomendarías? • Ángela, 30, Ha llevado ACO durante 9 años antes del 1º embarazo y ahora lleva tomándolos desde hace 2. Debe suspender este tratamiento hormonal? • Sandra, 38. Desea tener un hijo y nos pregunta opciones para que su futura descendencia no sea portadora de la mutación. • Recomiendas algún tipo de tratamiento quimiopreventivo a Ángela, Sandra o Laura? ¿Cuáles?

Valoración familiar SE REALIZA ESTUDIO GENÉTICO P 53 EN CARMEN: NO SE DETECTA MUTACIÓN EN P 53 CUMPLE CRITERIOS DE AR PARA TESTAR BRCA SE DETECTA UNA MUTACIÓN PATOGÉNICA EN BRCA 2 Probando ideal AFECTADOS VIVOS • CARMEN: CM bilateral • LIDIA: CM 36 años

3º tumor en Carmen • Mastectomía (tejido ya irradiado) • Comentar con la paciente la opción de mastectomía contralateral profiláctica en el mismo tiempo quirúrgico Riesgo de CM Contralateral : *3% / año *Riesgo a 10 a. 32%

4º DX: Neoplasia gástrica difusa • Es un nuevo DX con mal pronóstico • Probablemente marcará el pronóstico vital • Recomendarías gastroscopia? ?

Laura: SOBP con Cistoadenoma bilateral. THS? • Su uso en periodos cortos no disminuye el beneficio que la cirugía aporta a la disminución de riesgo de padecer CM (Rebbek TR. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after SOBP in BRCA 1 and BRCA 2 mutations carriers. The PROSE stydy group. J Clin Oncol 2005) • Postmenopaúsicas (BRCA 1) no está asociado a riesgo CM • Los datos de Eisen son insuficientes para llevarlos a la práctica diaria. Precaución a lo hora de prescribir THS en portadoras de mutación. Eisen A et al. Hormone Therapy and the Risk of Breast Cancer in BRCA 1 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 1361 -67. Rowan T. Menopausal Hormone Therapy in BRCA 1 Mutation Carriers: Uncertainty and Caution. JNCI. Sept 2008

Ángela 30 años: Debe suspender la toma de ACO? • E. Observacionales: asociación entre ACO y ↓Riesgo CO (población general)y ↑ Riesgo CM (población 1. 3 -1. 4 y portadoras) Cáncer de MAMA: *El Riesgo de CM ↓ a los 10 años de finalizar el tto en la población general pero no en portadoras (Brohet JCO, 2007) *No ↑ R CM en BRCA 2 pero sí en BRCA 1 aunque parece que sólo entre las mujeres que comenzaron su uso < 75 y > 5 años (Narod 2002) Cancer de OVARIO: *Al menos 4 estudios demostraron disminución de riesgo (Narod 98, Narod 01, Whittemore 2004, Mc Guire 04) pero Modan et al describieron datos contradictorios *En portadoras su uso prolongado ↓ 5% anual el riesgo de CO (Whittemore AS. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA 1 or BRCA 2 mutations. BR J Cancer 2004; 91(11): 1922 -15)

Uso de ACO: mayor riesgo de CM. HR=1. 47 No se confirma la reducción del riesgo después de suspender el tto. Mayor riesgo de CM a mayor tiempo de tto, sobretodo antes del primer hijo asociado a un mayor riesgo de CM. Efecto más marcado para BRCA 2 ØEstudios Retrospectivos ØDatos no concluyentes ØNo indicados como tto quimiopreventivo del CO

Sandra 38 años desea hijo no portador • Adopción • Donación de óvulos • DGPI: – Edad límite: 40 años – Estudio de infertilidad realizado – Precisa estimulación ovárica (Riesgo CM/Ovario)

Tratamientos quimiopreventivos • • • 4 ensayos TAM vs placebo (CM) 1 ensayo Raloxifeno vs placebo (CM) No se de forma Ensayos con recomienda IA en marcha 0 ensayos de prevención CO Ensayos clínicos Resultados: – – rutinaria RR 0. 62 (CM) Misma mortalidad Reducción sólo en tumores RH + Efectos adversos NSAPB-P 1 en portadoras (King 2001) BRCA 2 (n= 11): Beneficio similar a No portadoras BRCA 1 (n=8): No reducción riesgo CM