Szvelgtelensg kezelse renlis diszfunkciban Dkny Mikls HM EK

Szívelégtelenség kezelése renális diszfunkcióban Dékány Miklós HM ÁEK, Kardiológiai Osztály

• • • A krónikus szívelégtelenség és veseelégtelenség társulása gyakori. Kialakulásuk és progressziójuk rizikófaktorai közösek! Hypertonia Diabetes mellitus Atherosclerosis Dohányzás Elhízás Diszlipidémia Megelőzés! Korai diagnózis! Optimális kezelés!

A szívelégtelenség és a veseelégtelenség kölcsönösen kedvezőtlenül befolyásolják egymást • Egyben tettesek és áldozatok • Minél súlyosabb az egyik, annál gyakoribb és súlyosabb a másik kórkép • Szoros és veszedelmes viszony

Milyen gyakori a különböző súlyosságú vese funkció csökkenés krónikus szívelégtelenségben ?

A betegek GFR szerinti megoszlása az optimális gyógyszeres kezelés bevezetése előtt és után HM-ÁEK Kardiológiai Osztály, Szívelégtelenség ambulancia 384 beteg GFR

A vesefunkció csökkenés a már fennálló szívelégtelenség prognózisának független rizikó faktora!

Miért magas a veseelégtelenség prevalenciája krónikus szívelégtelenségben? • A szívelégtelenségben gyakori magas kor, hypertonia, diabetes, ischaemiás myocardium károsodás, lipideltérések, krónikus gyulladás prediszpozíciót jelentenek a vesefunkció károsodás kialakulására is. • A szívelégtelenséggel járó neurohormonális és hemodinamikai változások szerepet játszhatnak a veseelégtelenség kialakulásában.

Krónikus szívelégtelenségben miért gyakori a vesekárosodás progressziója? • A szívelégtelenség súlyosságával arányos neurohormonális aktivitásfokozódás károsítja a vese működését. • A csökkent perctérfogat csökkenti a vese perfúziós nyomását, renális vazokonstrikciót, plazmaáramlás-csökkenést, súlyos esetben GFR csökkenést okoz, s a glomerulusok strukturális károsodását idézi elő. • A pangás, a megnövekedett vénás nyomás csökkenti a vese perfúzióját. • A helytelen, diuretikum bázisú gyógyszeres kezelés, a „terápiás nihilizmus” kedvezőtlenül befolyásolja a vesefunkció alakulását.

A vesefunkció károsodása miért jelent extra rizikót krónikus szívelégtelenségben? • A vesefunkció romlása tovább növeli a szívelégtelenségre jellemző fokozott neurohormonális aktivációt. • A glomerulusok károsodása miatt csökken a vese nátrium- és folyadékkiválasztó működése. • Veseelégtelenségben csökkent a Na tubuláris reabszorpciója. • A vesefunkció csökkenés mértékével arányosan anémia, inzulin rezisztencia, gyulladásos folyamat aktiválódás, oxidatív stressz fokozódás, NO szint csökkenés, endothel diszfunkció, a nátriuretikus peptidek hatásának gyengülése áll fenn. • A jelentős vesefunkció károsodású betegeket sokszor elégtelenül és helytelenül kezelik.

A veseelégtelenség kialakulásának prevenciója • Előzzük meg a veseelégtelenség kialakulását a szívelégtelenség korai, preklinikai stádiumában (A, B stádium) • Az optimális kezelés, amely megelőzi a szívelégtelenség progresszióját, alkalmas a veseelégtelenség kialakulásának meggátlására is! A kiváltó és a progressziót előidéző okok, a neurohormonális aktiváció, az emelkedett vérnyomás és más atherothrombotikus rizikófaktorok szerepe azonos. • Optimális kezelés hypertoniában, arteriosclerosisban, diabetesben • Kerüljük a toxikus szerek alkalmazását

Mi a teendő krónikus veseelégtelenségben szenvedő szívelégtelen betegek kezelésekor? • A szívelégtelenség evidenciákon alapuló kezelése: ACEi vagy ARB, béta-blokkolók, aldoszteron antagonisták, diuretikumok, dihydralazin-nitrát, digitálisz, CRT optimális alkalmazása • Egyaránt kedvezően befolyásolják a szívelégtelenség lefolyását, valamint hosszútávon a vesefunkció alakulását is!

A GFR változása a kiindulási értékhez képest az optimális kezelés hatásában, és a követés végéig Átlag e. GFR (ml/min) 202 szívelégtelen beteg követése, HM-ÁEK Szívelégtelenség ambulancia 80 78 76 74 72 70 68 66 64 62 60 P<0. 01 P=0. 426 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Hónapok

A GFR változása a kiindulási értékhez képest az optimális kezelés hatásában, és a követés végéig A diabetes hatása 202 szívelégtelen beteg (60 diabeteses) követése P<0, 01 P: NS P<0, 01 P=0, 05

A regisztrációkor és az optimális kezeléskor észlelt GFR összefüggése a túléléssel HM-ÁEK Kardiológiai Osztály, Szívelégtelenség ambulancia 182 beteg Regisztrációkor Optimális kezelés mellett

Szívelégtelenség kezelése renális diszfunkcióban Megválaszolandó kérdések • Kiknek? • Hogyan? • Meddig?

Kiknek? • Minden szívelégtelen és renális diszfunkciós beteg esetében modern irányelvek szerinti agresszív gyógyszeres kezelés. • Speciális kontraindikációk és intoleranciák korlátozhatják a kezelések alkalmazását.

Kiknek ne? A vesefunkcióval összefüggő kontraindikációk és intoleranciák

Az ACE-gátlók és ARB-k alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkcióval összefüggő szempontok AHA/ACC 2005 -2009 ACE-gátlók és ARB-k ESC 2008 Kreatinin Kálium >266 μmol/l >5. 5 mmol/l >221 μmol/l >5. 0 mmol/l • Korábban ACE-gátló adás kapcsán észlelt, anuriát okozó veseelégtelenség • Kétoldali súlyos arteria renalis stenosis

Az ACE-gátlók és ARB-k alkalmazásának kontraindikációi Hypotenzióval összefüggő szempontok AHA/ACC 2005 -2009 ACE-gátlók és ARB-k 80 Hgmm alatt óvatosan alkalmazandó. Fenyegető sokk esetén nem alkalmazandó. ESC 2008 A hypotenzió nem szerepel kontraindikációként. Teendő: más hypotonizáló szerek elvétele, dóziscsökkentése (diuretikumok!) Direkt értágító kombináció alkalmazása CRT?

Az ACE inhibítor kezelés kapcsán felmerülő problémák, intoleranciák I. • Hypotónia – Tünetmentes • rendszerint nem igényel teendőt – Tüneteket okozó • Egyéb hypotonizáló szerek (Ca-antagonisták, diuretikumok) dózisának csökkentése vagy elhagyása • Hypotónia okozta intolerancia • Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása, más hypotonizáló szerek elhagyása, dóziscsökkentése (diuretikumok!), CRT?

A béta-blokkolók alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkcióval összefüggő szempontok Béta-blokkolók AHA/ACC 2005 -2009 ESC 2008 Nem szerepelnek vesefunkciós paraméterekre vonatkozó kontraindikációk. Kontraindikáció: • Szimptómás hypotenzió • Kezelés előtti jelentős bradycardia (fr<50/min) • Minimalis dózisú BB kezelés során kialakuló jelentős bradycardia (fr<50/min) • Kezelés előtti II-III fokú A-V block • Minimalis dózisú BB kezelés során kialakuló II-III fokú A-V block Individuális megközelítés: kontraindikált lehet a 80 -90 Hgmm vagy ez alatti vérnyomás és súlyos vesefunkció károsodás és hyperkalemia együttes fennállásakor.

Aldoszteron antagonisták alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkcióval összefüggő szempontok AHA/ACC 20052009 Kreatinin ♀ Aldoszteron antagonisták ESC 2008 Kálium Kreatinin Kálium >5. 0 mmol/l >221 μmol/l >5. 0 mmol/l ♂ >170 -221 μmol/l

Aldoszteron blokád Korlátozó hyperkalemia • Kontraindikáció: – Súlyos vesefunkció zavar (kreatinin clearance ≤ 30 ml/perc) – Szérum Kálium >5. 0 m. Eq/l • Kálium monitorozás: – – – A terápia kezdete előtt Azután 1 hét, 1 hónap, és minden 3 -6 hónapban Ha a szérum K+ ≥ 6. 0 m. Eq/l kiváltó ok nélkül (pl. NSAID), az aldoszteron blokád felfüggesztendő

Dihydralazin+nitrát alkalmazásának szempontjai Vesefunkcióval összefüggő szempontok • Kontraindikáció: – Az irányelvekben nem szerepel vesefunkciós paraméter – Súlyos, szimptómás hypotenzió – Hypovolemiás állapot súlyos hypotenzióval

Diuretikumok alkalmazásának szempontjai Vesefunkcióval összefüggő szempontok • A szignifikáns folyadékdepléció, hypotenzió jelenléte • Hypokalemia, egyidejű ellenőrzött káliumpótlás nélkül • A diuretikum abúzus elkerülése (következmény: romló vesefunkció, növekvő halálozás)

Digitálisz alkalmazásának szempontjai Vesefunkcióval összefüggő szempontok • Súlyos vesefunkció csökkenés esetén: – Alacsony dózis – Nagyfokú óvatosság (gyakori kontroll) – Szérum digoxinszint kontroll

Hogyan és meddig?

Az ACE inhibítor kezelés kapcsán a dózistitráláskor felmerülő problémák • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia – Ellenőrzés minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. – Enyhe fokban – törvényszerű – Kreat 265 mol/l/ a kiinduló szint 150%-ig, K+ 5, 5 mmol/l – elfogadható – Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó – Kreat>265 mol/l, K+>5, 5 mmol/l– az ACEi dózisát meg kell felezni – Kreat>310 mol/l/ a kiinduló szint kétszeresénél, K+>6, 0 mmol/l – az ACEi-t el kell hagyni • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia okozta intolerancia – Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása javasolt – A diuretikumdózis optimalizálása (sokszor csökkentése) javasolt

A béta blokkoló dózistitrálás kapcsán a vesefunkcióval összefüggő problémák I. • Hypotónia – Tünetmentes • rendszerint nem igényel teendőt – Tüneteket okozó • Egyéb hypotonizáló szerek (Ca-antagonisták, diuretikumok, ACE-inhibítorok/ARB-k) dózisának csökkentése vagy elhagyása – BB szelekció – ne adjunk vazodilatátor szereket BISOPROLOL, METOPROLOL CR/XL

A béta blokkoló dózistitrálás kapcsán a vesefunkcióval összefüggő problémák II. BRADYCARDIA • Ne adjunk inverz agonista szereket (metoprolol, bisoprolol) → CARVEDILOL, NEBIVOLOL • A béta blokkoló dózis nem növelhető, ha a dózisemelés következtében szignifikáns bradycardia vagy II-III fokú A-V block alakul ki • Ne alkalmazzunk más bradycardizáló szereket (digitálisz, amiodaron, fenilalkilamin típusú Caantagonisták)

A béta-receptor blokkoló kezelés hatása a halálozásra a vesefunkciótól függően, myocardialis infarktuson átesett betegeknél • 201752 beteg, béta-blokkoló kezelés a betegek 34%-ában Halálozás 24 hónappal az MI után Béta. Rizikó blokkolóval csökkenés kezeltek nem kezeltek Relatív rizikó (95% CI) Társbetegség nélkül 14, 4% 0, 60 Szérum kreatinin<0, 8 mg/dl 12, 9% Szérum kreatinin 0, 8 -1, 4 mg/dl 13, 9% 23, 9% -9, 5% (0, 57 -0, 63) 21, 4% -8, 5% 0, 60 (0, 57 -0, 63) Szérum 19, 4% kreatinin>1, 4 mg/dl 23, 1% -9, 2% 0, 60 (0, 57 -0, 63) 29, 9% -10, 5% 0, 65 (0, 61 -0, 69) Ref. : Gottlieb et al. , N Engl J Med, 1998; 339(8): 489 -497

Bisoprolol hatása krónikus szívelégtelenségben a vesefunkció károsodás mértéke szerint CIBIS II tanulmány Cl. Crea<60 ml/min: 849 beteg (32% a placebo, és 33% a bisoprolol csoportban) Ref. : Erdmann et al. , Eur J Heart Fail 2001; 3: 469 -479

Carvedilol hatása a túlélésre dializált szívelégtelen betegek csoportjában (114 beteg) Ref. : Cice et al. , J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1438 -1444

Aldoszteron antagonisták A szérum káliumszintre gyakorolt hatás számbavétele!

Az aldoszteron receptor antagonista kezelés kapcsán a vesefunkció károsodással kapcsolatban felmerülő problémák • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia – Ellenőrzés minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 2, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. – Kreat 220 mol/l, K+ 5, 5 mmol/l – elfogadható – Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó – Kreat>220 mol/l, K+>5, 5 mmol/l– az aldoszteron receptor antagonista dózisát meg kell felezni – Kreat>310 mol/l, K+>6, 0 mmol/l – az aldoszteron receptor antagonista kezelést el kell hagyni • Intolerancia csökkentése – Diuretikum kezelés optimalizálása, a folyadékdepléció csökkentése, NSAID-ok, COX-gátlók mellőzése

Aldoszteron antagonisták Increase of incidence of serious hyperkalemia treated pts with ACEi + beta blocker + eplerenone in pts with baseline creatinine clearence of less than 50 ml/min and in ≥ 50 ml/min if LESS Incidence Eplerenone group Placebo group 10, 1% 5, 9% p=0, 006 if MORE Eplerenone group 4, 6% Placebo group 3, 5% Pitt B. et al. : The EPHESUS TRIAL, N Engl/Med; 2003; 348: 1309 -21 p=0, 04

A hyperkalemia előrejelzői szívelégtelen betegeknél a CHARM programban (a betegek 11%-a kapott spironolaktont) • Kor • Diabetes mellitus • Vesefunkció csökkenés (szérum kreatinin ≥ 2 mg/dl) • Kiindulási szérum Kálium ≥ 5 m. Eq/l • Háttérterápia ARB-vel vagy spironolaktonnal • ARB hozzáadása (CHARM-Added)

A hydralazin+ISDN hatása a kombinált végpontra, csökkent vesefunkció esetén A-He. FT alcsoportanalízis Ref. : Taylor et al, Circulation 2007; 115; 1747 -1753

Gyógyszerek Meghatározó paraméterek jellemző változása a gyógyszeres kezelés optimalizálása hatásában Diuretikum dózis Értágító Paraméterek (ACEi, H/ISDN) Verospiron dózis Testsúly NYHA osztály Vérnyomás Se. Kreatinin

Meghatározó paraméterek jellemző változása b-receptor blokkoló kezelés bevezetése után, a titrálás során ß-receptor blokkoló dózis Vérnyomás Frekvencia Testsúly LVEF NYHA Se-Crea

Melyik szereket alkalmazzuk? A vesefunkció fenntartásának szempontjai: - az irányelvekben javasolt ACE-gátlókat (fosinopril!), ARB-ket, béta-blokkolókat és aldoszteron antagonistákat - alkalmazás individuálisan, a hypotonizáló, bradycardizáló hatások közti különbségek figyelembe vételével

A veseelégtelenség fokozódásának rizikója • Gyógyszerek: – ACEi + ARB + béta-blokkoló + aldoszteron antagonista együtt – ACEi + ARB + béta-blokkoló – Helytelen diuretikum dozírozás (diuretikum túladagolás!) – NSAID-ok, COX-2 gátlók, egyes antibiotikumok

Az anaemia kezelése vese- és szívelégtelenség együttes jelenlétekor • Erythropoetin alkalmazása (apoetin, darbepoetin): kedvezőtlen kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris hatások!? • Folyamatban lévő tanulmányok: – TREAT trial ! – RED-HF trial

Beteljesületlen várakozás: a PROTECT vizsgálat eredménye • Az adenozin-1 receptor antagonista rolofylline hatása volumentúlterheléssel járó akut szívelégtelenségben (2033 beteg RCT) – Eredmény: A rolofylline nem bizonyult kedvező hatásúnak: • Csökkent a nehézlégzés foka és gyakorisága • Nőtt a perzisztens vesekárosodás mértéke • Nem észleltek szignifikáns hatást a halálozásra és a rehospitalizációra (60 nap) • „A rolofylline is beállítható lett a szívelégtelenségben kipróbált experimentális terápiák egyre hosszabb sorába, amelyek eredménytelennek bizonyultak. ” (Marriell Jessup) ESC, Barcelona 2009

A jövő? • Vazopresszin antagonisták (tolvaptan, conivaptan) • Renin inhibítorok? (aliskiren: ATMOSPHERE, ASTRONAUT, ASPIRE tanulmány? ) • ANP analógok? • Vesepótló kezelések (ultrafiltráció, hemofiltráció) • Szívműködést támogató eszközök

Köszönöm a figyelmet!

A hydralazin+ISDN hatása az összhalálozásra A-He. FT alcsoportanalízis Ref. : Taylor et al, Circulation 2007; 115; 1747 -1753

A veseelégtelenség fokozódásának rizikója • Kórállapotok: – Súlyos kiindulási vesefunkció károsodás – Kétoldali veseartéria stenosis – Parenchymás vesebetegség – Diabetes mellitus – Nem kontrollált hypertonia

A hyperkalemia rizikója • • Jelentősen károsodott vesefunkció Magas-normális kiindulási szérum káliumérték Diabetes mellitus Helytelen dozírozású, kontroll nélkül alkalmazott aldoszteron antagonista, ACE-gátló vagy ARB kezelés • ACE-gátló, ARB és aldoszteron antagonista együttes alkalmazása • Vesefunkciót rontó antibiotikumok, NSAID-ok

A szérum káliumszint szerepe a hirtelen halál előfordulásában, szívelégtelenségben Ref. : Nolan et al. , Circulation 1998; 98: 1510 -1516