Szemlyre Szabott Orvosls Dr Molnr Mria Judit Genomikai
Személyre Szabott Orvoslás Dr. Molnár Mária Judit Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem.
Személyre Szabott Orvoslás (SZSZO) • Mit jelent? • Miért most? • Mikor válik valósággá: a kezdeti álom és a valóság közötti discrepancia diszkussziója.
Személyre Szabott Orvoslás The use of genetic susceptibility or pharmacogenetic testing to tailor an individual‘s preventive care or drug therapy (www. nature. com glossary 2011) Klinikai szükségletekre fókuszál! “Bench to Bedside” “Bedside to Bench to Bedside” Bár a genomika meghatározhatja egyén potenciális biológiai és élettani válaszát, elengedhetetlen az élete során őt ért környezeti hatások és az életmód figyelembevétele, ami befolyásolhatja a genetikai tényezőket A ma klinikumának a legnagyobb gyengesége a pontos diagnózis hiánya és a betegség stádiumának pontatlan meghatározása. Ezek közvetlen hatással vannak a prognózisra, a terápiás döntésekre, a beteg válaszára és az életminőségre.
Igéretek és Kihívások Az SZSZO ígérete • Jobb diagnosztika, koraibb intervenció • Javuló gyógyszeripari pipeline • Több hatékony terápia Kihívások • Intellectualis tulajdoon • Hatósági megfontolások • Finanszírozási kérdések
A gyógyítás hagyományos megközelítése: Uniformizálás Megfigyelés Bizonytalan válasz Kezelés A populáció összetételétől függetlenül a gyógyszerekkel nagy beteg populációban próbálnak pozitív előny/kockázat arányt elérni (klinikai hasznosság) Célzott Terápia: Differenciálás és a leggyakrabban gyógyszer-diagnosztika párosítása Megfigyelés Teszt (Bioma rker) Kezelés Prediktálható Válasz A célzott terápiák segítenek a variabilitás és bizonytalanság esetén azáltal, hogy elősegítik azon betegek azonosítását, akiknek a legtöbb előnnyel szolgál a terápia. Biomarkerek olyan diagnosztikus eszközök amelyek segítségével a gyógyszerre adott terápiás válasz megjósolható
Személyre Szabott Orvoslás (SZSZO) • Mit jelent? • Miért most? • Mikor válik valósággá: a kezdeti álom és a valóság közötti discrepancia diszkussziója.
A hagyományos gyógyítás paradigmája Próbálgatás ok / trial and error Tünetek Diagnózis Kezelés Dozírozás Fenotípus Nem specifikus Széleskörű Nem szelektív Uniformizált A betegek eltérő terápiás válasza nincs figyelembe véve - blockbuster koncepció egyik gyökere
A XX. század orvoslása • Egy mindenkinek • A célpont a betegség • Bizonyítékokon alapuló orvoslás / bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat („evidenced based medicine”) • A különbözőség kezelése statisztikai megközelítésből
Az eredmény 2012 -ben • A legtöbb gyógyszer a kezelt betegek 60%-ában nem vagy csak korlátozottan hatásos • A nemkívánatos gyógyszer reakció a felelős évente – 100, 000 beteg haláláért – 2 millió ember kórházi gondozásáért – 100 milliárd dollár egészségügyi kiadásért az USA-ban – az esetek 50%-a genetikai faktorral függ össze
Az egészségügyi szektor kihívásai 2013 • ↑ Egészségügyi kiadások • ↑ Költség/Minőség • ↑ Fogyasztás • ↑ Technológiai fejlődés • ↑ Fejlesztési költségek • ↓ Placebo kontroll • ↓ Orvosi kontroll • ↑ Relatív hatásosság • ↑ Finanszírozó ellenőrzése • ↑ Kockázatmegosztás • ↓ „Blockbuster” modell A régi koncepció nem tartható fenn tovább
Moore törvénye A komputerej teljesítménye megduplázódik minden 18 hónapban A keletkezett adatok mennyisége is megduplázódik minden 18 hónapban A technológia ereje
OMIKAI Biomarkerek
Genomikai markerek a betegellátásban
A betegség koncepció változása Tradicionális: redukcionista, egy faktor Oki tényező Betegség A therápiás hatékonyság és biztonság nem vagy csak kismértékben javítható Új koncepció: multifaktoriális Alap kockázat Betegség Preklinikai Individualizáltkezdete kimenetel progresszió Betegség előrehaladása Visszafordíthatatlan károsodás Multifaktorialitás Az azonos tünetcsoportok mögötti variabilitás és heterogenitás figyelembe vételével kialakított célzott kezeléssel javítható a therápiás válasz © 2009 RALPH SNYDERMAN 14
Új Betegség Koncepció Monogénes beteség Környezet Mutáció Egyéb gének SNPi Intermedier intermediate phenotypus phenotype Egészségre Az egészségre gyakorolt hatás Komplex, polygénes, multifaktorialis betegség Környezet SNP kombinációk Egyéb gének SNPi Intermedier Köztes fenotípus phenotypus Az egészségre Egészségre gyakorolt hatás
Társadalmi elvárások: Risk-Benefit
Direct to consumer genetikai diagnosztika
Az egészségügy változó szerepe
Egészségügyi és gazdasági nyomás: Risk - Benefit és Cost- Benefit – Egészségügyi finanszírozó • Árva gyógyszerek száma növekszik • Sok a hatástalan gyógyszer – betegség progrediál a kezelés ellenére • Sok a gyógyszermellékhatás – kezelendőek a mellékhatások – Gyógyszeripar: • K+F+I kiadások • Új törzskönyvek száma
USA és EU-s országok egészségügyi kiadásainak trendje (% of GDP) 1980 -2030 között
A növekedés okai: - idősödő társadalom - excess cost growth – technológiai innováció hatása
Mai Orvoslás – Művészet vagy tudomány? Hatékonyság: Egy populáció egészére érvényes általános válasz, amely meglehetősen eltérhet az egy bizonyos személy által adott választól. Jelenlegi elv: a teljes betegcsoportra nézve hatékonyabb készítményre történő váltás célravezetőbb, mint a legjobban reagáló beteg populáció meghatározása.
Trendek az eredeti kutatásban
Cost of medicine Moderate High All NICHE – BUSTER Drug given to specific patients derermined by predictive tests (Mol Dx; PGx) SEGMENT – BUSTER Drug responses monitored for efficacy and SAEs using diagonistic-type test (CDx) Low BLOCK-BUSTER One drug fits all: poor response rates (20 -80%) & risk of SAEs (>1%) A blockbustertől a high-value targeted kezelések felé fordulás Hi volume, low price Billion dollar sales line Low volume, high price Selected Number of patients treated (SAE=Severe Adverse Event; CDx=Companion Diagnostic; PGx=Pharmacogenetics) Targeted
Mi lehet a megfelelő új megközelítés? Tudományos fejlődés • Új monogénes betegségek • Polygénes betegségekben ritka genotypusok + kóroki heterogenitás • Új diagnosztikai lehetőségek • Bővülő információ a betegségek pathomechanizmusáról • Etiológiai faktorú megközelítés helyett a kauzális komplexitás elve • Személyre szabott medicina iránti igény Új környezet • Új biotech eljárások • Emelkedő K+F kiadások • Csökkenő számú új blockbuster • Költséghatékonysági igény • Eü. kassza lehetőségek PARADIGMA VÁLTÁS
Új megközelítés szükséges • A valódi terápiás igény kielégítése biztonságosabb és hatékonyabb kezelésekkel. • A gyógyszeripar stagnáló pipeline-jának újraélesztése. • A krónikus betegségek kiváltó okainak sokfélesége. • Van-e új paradigma ezek megoldására?
Betegség Model: A beteg és a rendszer Genetika Életmód Környezet Rizikó Becslés Egyén Kezelés i lehetős égek Beteg Diagnózis Betegség stratifikáció Orvos Kezelési lehetőségek compliance Gyógyszeripar Beteg Egészségügy Ecorendszer Beteg Finanszírozó Orvos Beteg Egyén Kimenetel
Személyre Szabott Orvoslás: amikor a megfelelő gyógyszert adjuk a megfelelő betegnek Haszon Zöld= Haszon Piros=Hátrány Sárga=Haszon és hátrány együtt Fehér= Nincs előny sem hátrány Megfelelő beteg, dózis, gyógyszer? Nagy haszon kevés hátrány (10%) Haszon és hátrány keveredése (30%) Több a haszon. A célzott terápiák előnye variabilitás és bizonytalanság esetén nagy: biomarkerek segítségével kiszűrhetők a reagáló betegek Mérték Nincs haszon sem hátrány – Nem-reagálók - 50% eg M Megfelelő beteg, dózis, gyógyszer? lő le fe Megfelelő beteg, dózis, gyógyszer? ze ys óg gy Hátrány A különbözően reagálók gyakorisága a kezelt populációban Megfelelő gyógyszer
Az egészségügyet formáló tényezők 2013 - 2023 • P 4 Medicina – Preventive – Predictive – Personalized – Participatory • Közösségi Média • Kollaborativ egészségügy
Személyre Szabott Orvoslás (SZSZO) • Mit jelent? • Miért most? • Mikor válik valósággá: a kezdeti álom és a valóság közötti discrepancia diszkussziója.
A korai várakozások 2001 "We strongly believe that pharmacogenomics will shortly transform the way drugs are developed, marketed, and prescribed. I think youre going to see the benefits of this appearing within a 5 -10 year frame, " Gerald F. Vovis SVP & Chief Technology Officer of Genaissance Pharmaceuticals
Új Személyre Szabott Terápiák és Indikációk 2010 és 2012 között 10 személyre szabott gyógyszer • 9 gyógyszer onkológiai indikációban • 1 gyógyszer cisztás fibrózis indikációban
Miért csak néhány esetben működik? • • A genomikai medicina még fiatal, kevesebb mint 15 éves A technológia még nem tökéletes Sok esetben nem rendelkezünk tökéletes biomarkerekkel A teszteknek a jelenlegi egészségügyi struktúrában is működniük kell • Az érintettek hiányzó összefogása
A gének száma vagy ‘genetic loading’ Módszertani nehézségek 1 Bipolar Szkizofrénia 10 Magasvérnyomás Huntington-kór (egy gén) Diabetes Összetett betegség 20 0. 0 Szükség lehet néhány ‘major ‘ gén és/vagy sok ‘minor’ gén additív vagy interaktív (oligogenetikus) közreműködésére Összetett betegségek, melyek ‘genetikai megoldása’ komplex a nagyszámú érintett gén és/vagy a bonyolult gén-környezet kapcsolat, vagy sok gén közötti oligogenetikus hatás miatt 0. 25 0. 75 1. 00 a betegség genetikai háttere Az origóhoz közelebb eső betegségek személyre szabott megoldása egyre komplexebb – pedig ezek a népbetegségek
A valódi biomarker fejlesztésének fázisai
Hol lehet a probléma? Klinikai validitás: • Celera Corporation coronaria betegségre (CAD) predictáló tesztet forgalmazott • KIF 6 Trp 719 Arg; Odds Ratio 1, 1 -1, 6 • 160, 000 tesztet elvégeztek- $100/test • Assimes et al. meta analysis (American College of Cardiology, 2010) • 17, 000 CAD eset és 39, 000 kontroll - 19 study • Nincs korreláció a CAD és a KIF 6 Trp 719 Arg jelenléte között • KIF 6 teszt megbukik
Hol lehet még a probléma? Klinikai haszon: Irodalom alapú genetikai rizikó score a nők cardiovascularis eseményeinek megjóslására • Prospectiv vizsgálat: 19. 313 egészséges fehér nőt követnek 12, 3 éven át • GWA vizsgálatok azon 101 predictios SNP-nek vizsgálata melyeknél 10 -7 a p Következtetés: a klasszikus CV rizikó faktorokra való normálást követően a 101 SNP nem mutatott szignifikáns összefüggést a CV betegségek incidenciájával Paynter et al: JAMA 2010; 303(7): 631 -637
Félelmek az SZSZO-tól • • • Finanszírozó: növekednek a kiadások? Kezelőorvos: kisebb a mozgástere? Beteg: bizonyos gyógyszereket nem kaphat meg? Hatóságok: hogyan kezelje a complex helyzetet? Diagnosztikai labor: több teszt rossz finanszírozással? Ipar: – Szűkülő piac? – Új finanszírozási stratégia? • Hatékonyság alapú támogatás • A szelekcióhoz szükséges diagnosztikai tesztek finanszírozása.
TOLERANCE FOR MULTIPLE VIEWS… „Given this situation, a very refined or nuanced approach to the world is needed, which is called syadvad - conditional perception. Syadvad literally translates to "maybe-ism", and what it suggests is that when we make a statement about the world, we don't present it as dogma and absolute truth; instead we add "syad" to it, i. e. perspective. Thus, whenever we say something, we preface it by saying: it is from one particular perspective. This allows room for other views. It's like the blind men and the elephant. We need the humility to accept that we may be only grasping the tail or the ear : )” „And so these men of Hindustan Disputed loud and long, Each in his own opinion Exceeding stiff and strong, Though each was partly in the right And all were in the wrong : ) ” • Kauzális komplexitás • Integrált, multidisciplináris megközelítés 39/56 http: //mumbai-magic. blogspot. hu/2012_09_01_archive. html
Személyre Szabott Egészségügy, mint a változás kulcsfontosságú mozgatója Kulcs a magasan differenciált medicina megteremtéséhez Egészségügyi nyomás: Risk / benefit arány Gazdasági Nyomás: Cost / benefit arány Új Technológiák: Kitágult lehetőségek Szükség van a magasan differenciált egészségügyre, amelynek egyértelmű kihatása van az egyén és a társadalom egészségére Csak az igazán innovatív medicinák létjogosultak Innovatív ~ Személyre szabott, differenciált
- Slides: 41