Systemisk mastocytos Johanna Ungerstedt Docent Specialistlkare PO Hematologi

Systemisk mastocytos Johanna Ungerstedt Docent, Specialistläkare PO Hematologi Karolinska Universitetssjukhuset

DISCLOSURES Advisory Board Novartis Fortbildningsdagarna 2 -4 okt 2019 Varberg

Johanna Ungerstedt 24 May 2021 3

Symtom vid systemisk mastocytos Ökad risk för magsår Ca 70% har Urticaria pigmentosa Nordic guidelines Sigurd Broesby Olsen et al 2016 Johanna Ungerstedt 24 May 2021 4

Är systemisk mastocytos ens hematologi? § JA! Det finns två Center of Excellence för Systemisk Mastocytos i Sverige, Co. E Karolinska sedan 13 år och Akademiska sedan ca 5 år. Utredning sker via Hematolog. § § § Uppsala Örebro: Stina Söderlund, Mattias Mattsson Stockholm Theo Gülen, Johanna Ungerstedt, Monika Klimkowska Sydöstra Arta Dreimane, Linköping Västra Johanna Abelsson Södra Evangelia Baimpa Norra David Erixon Johanna Ungerstedt 24 May 2021 5

Patientfall Josefin Hidman, ST läkare Västerås Johanna Ungerstedt 24 May 2021 6

WHO 2016 klassificering av Mastocytos § § § Kutan mastocytos (CM) Mastcells-sarkom (MCS) Systemisk mastocytos § § § § § Arber DA et al Blood 2016 Indolent systemisk mastocytos (ISM) Smouldering systemisk mastocytos (SSM) Systemisk mastocytos med en associerad hematologisk neoplasm (SM-AHN) Aggressiv systemisk mastocytos (ASM) Mast cells leukemi (MCL) D 47. 0 histiocytos och mastcellstumör C 96. 2 malign mastcellstumör C 94. 3 mastcellsleukemi Q 82. 2 hudmastocytos Fördelning av mastocytosdiagnoser Co. E Karolinska Universitetssjukhuset

Diagnoskriterier -majorkriteriet plus minst ett minor, eller minst tre minorkriterier, spikar diagnosen § Majorkriterium à Förekomst av två eller fler täta aggregat med mer än 15 mastceller i ett organ som inte är hud, oftast benmärg § Minorkriterier à Persisterande basala tryptasnivåer över 20 mikrogram/liter (detta kriterium räknas bort om man har en associerad annan myeloid malignitet) à Avvikande mastcellsmorfologi där mer än 25% av mastcellerna är spolformade eller atypiska à Avvikande ytfenotyp på mastcellerna extrakutant, med aberrant uttryck av CD 2 och eller CD 25 à Förekomst av KIT (D 816 V) mutation i något extrakutant organ, oftast benmärg eller blod Johanna Ungerstedt 24 May 2021 8

Hur uppkommer systemisk mastocytos? Johanna Ungerstedt § Minst 90% av patienterna har en punktmutation D 816 V I KIT genen, som kodar för tyrosinkinaet c. KIT (CD 117), receptorn för stamcellsfaktor. § KIT uttrycks mycket i hematopoietiska stamceller och tidiga myeloida progenitorer § KIT uttrycket minskar under differentieringen I alla celler utom mastceller som har högt KIT uttryck även som mogna mastceller. § D 816 V mutatioen gör att KIT receptorn är kontitutivt aktivt, oberoende av sin ligand stamcellsfaktor 5/24/2021 9

Samma genotyp (D 816 V mutation) men stor variation i fenotyp § § Indolenta SM får mastcellsaktiveringssymtom men normal förväntad överlevnad Aggressiva SM får benmärgssvikt med 2 -4 års median överlevnad Prognos Hela befolkningen Indolent SM Aggressiv SM SM med annan hematologisk Sjukdom SM-AHN Mastcellsleukemi n= 342 Ken-Hong Lim et al. Blood 2009; 113: 5727 -5736

SM förekommer ofta samtidigt som en annan hematologisk sjukdom § ASM förekommer väldigt ofta (alltid? ) med annan hematologisk sjukdom, sk SM-AHN § AHN är oftast en myeloid sjukdom, vanligast är CMML § Hur många CMML har SM? 271 CMML patienter kontrollerades retrospektivt för D 816 V mutation PCR, hittade 11 SM (4%) med 4% (1, 5 -37)% allel börda (M Jawhar Leukemia 2015) § Sitter D 816 V och CMML-mutationerna i samma celler? Eller är det helt olika sjukdomar som förekommer samtidigt. Vilken kommer först? Har CMML med SM en annan prognos än CMML utan SM? Johanna Ungerstedt 24 May 2021 11

Indolent eller aggressiv mastocytos: B-fynd och C-fynd avgör B-findings (benigna, borderline) C-fynd överväg cytoreduktion 1. MC infiltrationsgrad i benmärg >30% OCH Serum-tryptas >200 mikrogram/liter 1. En eller flera cytopenier: neutrofila <1 x 109/l, Hb <100 g/l, TPK <100 x 109/l 2. Dysmyelopoes (hypercellulär märg med tecken på myelodysplasi eller myeloproliferation men ej tillräckligt för MDS el MPN. Normala eller lätt avvikande blodvärden 2. Hepatopati: förstorad lever med ascites, förhöjda leverenzymer och eller portal hypertension 3. Organomegali (men normal organfunktion) Hepatomegali utan ascite, palpabel splenomegali, lyfadenopati >2 cm på rtg el klinisk undersökning 3. Organomegali av mjälte: splenomegai med hypersplenism 4. Malabsorption med hypoalbuminemi och viktnedgång 5. Stora osteolytiska lesioner och/eller svår osteoporos med multipla patologiska frakturer 2 -3 B fynd men inga C fynd har man smouldering SM Har man minst ett C fynd har man aggressiv SM

Orsak till symtom Mediatorrelaterade Symtom Mastcellsinfiltration ascites, splenomegali, lymfadenopati, cytopenier med påföljande infektionsbenägenhet, blödningsbenägenhet Konstitutionella fatigue, viktnedgång, svettningar Johanna Ungerstedt Klåda, flush, hudutslag, palpitationer, buksmärta, illamående, reflux, diarréer, huvudvärk, oro, ångest, irritabilitet, anafylaxier, muskel- och ledvärk, osteopeni och osteoporos 24 May 2021 13

Center of Excellence, Karolinska Lung och allergi Theo Gülen Psykiatri Marie Bendix, Mircea Oprica Hematologi Johanna Ungerstedt Endokrinologi Bo Freyschuss Gastro Ghazaleh Mohammadian Kermani, Greger Lindberg Patologi Monika Klimkowska Hud Cathrine Grandpaix, Lennart Emtestam Hud Barn Maria Karlsson Johanna Ungerstedt Ökad risk för magsår Nordic guidelines Sigurd Broesby Olsen et al 2016 24 May 2021 14

Vem ska utredas på misstanke om systemisk mastocytos? § Basalutredning görs gärna/helst i patientens hemregion § Alla som har bekräftad hudmastocytos (MIS/UP) § Patienter som reagerat med anafylaxi mot geting och har basal tryptas över 20 mikrogram per liter. § Övriga patienter med basal-tryptas över 20 mikrogram per liter och eller symtom som ger misstanke om mastocytos § Om tryptas är under 20 mikrogram per liter och patienten inte har D 816 V kit mutationen i blod, ska man inte utreda vidare. Johanna Ungerstedt 24 May 2021 15

Diagnostik § § Noggrann anamnes S-tryptas Analys av KIT (D 816 V) i blod med högsensitiv metod Om någon av dessa är positiv: benmärgsprov med aspirat för morfologi och FACS (CD 117, 33, 45, 2, 25), biopsi med immunhistokemi för CD 117, tryptas, CD 25, ev CD 2. § KIT (D 816 V) i benmärg § Om man fastställer diagnosen systemisk mastocytos bör man diskutera fortsatt utredning och behandlingsplan med något av Co. E. Johanna Ungerstedt 24 May 2021 16

När diagnosen är klar – stadieindelning: Indolent/ smouldering/ aggressiv SM § Bentäthetsundersökning (DXA ländrygg, höft) § Ultraljud buk eller CT buk (hepatosplenomegali, lymfadenopati, ascites) § Blodstatus med indices, diff, elektrolyter, kreatinin, kalcium, albumin, leverstatus med ALP, plasma proteinfraktioner, beta 2 mikroglobulin, faste-zink, serum-tryptas § Vid misstanke komplettera med ytterligare genetiska analyser tex JAK 2 (V 617 F), PDGFRα, β, FGFR 1 eller om associerad annan hematologisk sjukdom misstänks, NGS panel § Ibland om KIT D 816 V är neg, kan man diskutera sekvensering av KIT genen för att leta efter andra mutationer Johanna Ungerstedt 24 May 2021 17

Uppföljning à Alla med SM ska rapporteras till INCA, antingen lokalt eller via Co. E à Basalutredning ska göras för lika vård och kvalitet i landet à Om inte resurser finns lokalt så remittera patienten redan från början till Co. E à Alla paptienter med annan SM än ISM bör bedömas av Co. E och följas upp och behandlas av Co. E eller i nära samråd med Co. E à Om inte osteoporos eller osteopeni ses vid bentäthets undersökning rekommenderas ny undersökning varje 2 -5 år à Om diagnosen blir ISM rekommenderas kontakt med läkare en gång per år med blodprover inklusive serum-tryptas Johanna Ungerstedt 24 May 2021 18

Johanna Ungerstedt 24 May 2021 19

Behandling: Symtomlindring § Histamin H 1 blockad: cetirizin loratadin tavegyl hydroxizin (atarax) § Histamin H 2 blockad: ranitidin § Natriumkromoglikat (Lomudal GI®) 10 ml x 4 mot diarréer § Leukotrienhämmare: Montelucast Singulair® § Steroider? ? ? I specialfall eller korta kurer kanske vid ISM, absolut vid ASM § Omalizumab anti Ig. E antibody Xolair® § Vid osteopeni/osteoporos: kalcium, vitamin D eller vid behov bisfosfonater (benresobtionshämmare) Alenat® (beh som osteoporos utan mastocytos) § Förebyggande om man haft anafylaxi: epipen och betapred Johanna Ungerstedt 24 May 2021 20

Behandling vid ASM eller SM-AHN § Om en annan hematologisk sjukdom finns (SM-AHN) så behandla den. Om det är MDS så behandla med epo, hypometylerare mm, om MPN så behandla med hydrea, ruxolitinib, etc. § Om bara ASM: kladribin, prednisolon plus interferon. § Midostaurin (Rydapt®) är godkänt i dosen 100 mgx 2 som inte tolereras av flertalet § Avapritinib (BLU 285) hämmar KIT och PDGFRα –fas II och III studier pågår § Allogen stamcellstransplantation Johanna Ungerstedt 24 May 2021 21

Tack till alla som arbetar med mastocytos Ungerstedt forskargrupp Matilda Kjellander Hani Abdulkadir Ali Deepika Nair Kajsa Ax Linda Forsell Ebba Lundin Stina Söderlund johanna. ungerstedt@ki. se ECNM European competence network Mastocytosis Center of Excellence Karolinska Theo Gülen RADIUMHEMMETS Monika Klimkowska FORSKNINGSFONDER Bo Freyschuss Marie Bendix CIMED centrum for innovative medicine Center of Excellence Akademiska Mattias Mattsson Stina Söderlund Kerstin Hamberg Lewedahl SFO Stem cells & regenerative medicine