Systembiologie regenerierender Hepatozyten Konsortium FreiburgTbingenHeidelberg Koordinatoren HD Dr

Systembiologie regenerierender Hepatozyten Konsortium: Freiburg/Tübingen/Heidelberg Koordinatoren: HD Dr. J. Timmer Freiburger Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung, Universität Freiburg Prof. Dr. h. c. H. E. Blum Medizinische Universitätsklinik Freiburg

Freiburg Leber Regeneration Signalwege 1. Klingmüller 2. Merfort/Sparna 3. Mohr 4. Hecht 5. Borner 6. Klingmüller Transkriptionsfaktoren 7. Schütz/Nordheim Zielgene 8. Donauer 9. Benz

Freiburg Systembiologie der Hepatozytenregeneration Stimulus Signal Transduktion Leber Regeneration quantitative, zeitaufgelöste Daten Neue Technologien Dynamische Modelle Hypothesen testen Identifikation der Systemeigenschaften Ertrag Vorhersagen

Freiburg Der Bottleneck Bhalla U. S. , Ram P. T. , Iyengar R. MAP Kinase Phosphatase as a Locus of Flexibility in a Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Network. Science 297, 2002, 1018 -1023: „Current experimental techniques allow us to observe the predicted systems behavior only in a qualitative manner. To determine quantitative accuracy of our models, techniques that quantitatively and selectively measure biochemical reactions within the cell must be developed. “

Freiburg Ziele 1. Systembiologisches Verständnis regenerierender Hepatozyten: - Signaltransduktionskaskaden / Genexpression - Quantitative zeit-aufgelöste Daten - Mathematische Modellierung: - Diskret vs. kontinuierlich ? - Deterministisch vs. stochastisch ? - Optimale Versuchsplanung einsetzbar ? - Systemanalyse: - Sensitivitätsanalysen - Metabolic Control Analysis => Signaling Control Analysis - Feedback-loops - Cross-talk 2. Zelllinie: - Systemisches Verständnis der Regeneration: Kontrollierte Vermehrung und gezielte Differenzierung

Freiburg Verbundstruktur A. SOPs Isolierung/Kultivierung primärer Hepatozyten B. Signalwege der Regeneration - IL-6/STAT - Fas/CD 95 - Wnt/b Catenin -. . . C. Neue quantitative Messtechniken - Protein-Arrays - Nanopartikel - Imaging D. Bioinformatik, Modellierung und Systemanalyse - Standardisierung - Parameterschätzung - Modellselektion - Signaling Control Analysis

Freiburg Geplantes Vorgehen - Modellierung der einzelnen Module - Stimulusabhängige Dosis-Wirkungs-Kurven - Dynamische Interaktionen der Module - Test von Modellvorhersagen - Zeitabhängiges Verhalten im Verlauf der Regulation

Hypothesen Testen Modell 1 P-Rezeptor Signal P-Signal Modell 2 Freiburg

Freiburg Kommunikationsbedarf Biochemiker: - Hepatozytenspezifisches - „Gefühl für Modelle“ - Dynamische Regulationsmechanismen - Experimentelle Versuchsplanung Messtechniker: - Was ist messbar ? - Welche Güte müssen die Daten haben ? Theoretiker: - Was macht biologisch Sinn ?

Freiburg Vernetzung NP Zellbiologie Bader Hepatozyten Signalwege von Weizsäcker Klingmüller Merfort/Sparna Mohr Hecht/Peters Borner Transkriptionsfaktoren Schütz/Nordheim Zielgene Donauer/Benz/Walz Neue Techniken Korf Nann Nitschke NP Modellierung, Bioinformatik Kummer Stelling, Gilles Heinrich Klipp Herzel Bioinformatik, Modellierung & Systemananlyse Timmer Huber Dandekar