Synteza asymetryczna 1 2 3 4 Wybrane zagadnienia

Synteza asymetryczna

1. 2. 3. 4. Wybrane zagadnienia z metod poszukiwania i otrzymywania środków leczniczych pod redakcją Katarzyny Kieć- Kononowicz. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego 2006 Współczesna synteza organiczna. Wybór eksperymentów. Jacek Gawroński, Krystyna Gawrońska, Karol Kacprzak, Marcin Kwit. Wydawnictwo Naukowe PWN 2012 Krótkie wykłady - Chemia Leków. Graham Patrick. Wydawnictwo Naukowe PWN 2013 Stereochemia w syntezie organicznej. Jacek Gawroński, Krystyna Gawrońska. Wydawnictwo Naukowe PWN 1988

Synteza asymetryczna polega na wybiórczym otrzymywaniu jednego enancjomeru chiralnego produktu, do jej przeprowadzenia niezbędna jest obecność asymetrycznych struktur, albo substancji wyjściowych albo dodawanych w trakcie reakcji odczynnikiów �

Stereoizomeria (izomeria przestrzenna) występowanie związków o jednakowym składzie chemicznym, różniących się przestrzennym ułożeniem atomów w przestrzeni Podział izomerii przestrzennej � izomeria geometryczna � izomeria optyczna Chiralność (asymetria) i centra asymetrii Cząsteczki chiralne są pozbawione wszelkich elementów symetrii – zawierają centrum asymetrii (centrum chiralnosci, centrum stereogeniczne) lub przemienną oś symetrii

Enancjomery - dwie lustrzane formy, jakie posiada cząsteczka chiralna, o takich samych właściwościach chemicznych (w stosunku do odczynników optycznie nieczynnych, z wyjątkiem racematów) i fizycznych z wyjątkiem kierunku kąta skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego i oddziaływania z innymi cząsteczkami chiralnymi

Oddziaływanie enancjomerów z innymi cząsteczkami chiralnymi na przykładzie wiązania kwasu mlekowego z dehydrogenazą mleczanową

Mieszanina racemiczna (racemat) – równomolowa mieszanina enancjomerów, nie wykazująca skręcalności optycznej Racemizacja – proces przemiany czystego enancjomeru w równomolową mieszaninę obu enancjomerów pod wpływem czasu, temperatury, światła lub odczynników chemicznych Diastereoizomery – izomery nie będące enancjomerami, nie będące wzajemnymi odbiciami lustrzanymi, różniące się skręcalnością, temperaturami wrzenia, topnienia, gęstością, rozpuszczalnością, współczynnikami absorpcji

Reakcja stereoselektywna – reakcja, w której preferowane jest powstanie z danego substratu i pod działaniem danego odczynnika jednego z dwóch lub większej liczby możliwych stereoizomerycznych produktów. Reakcja chemoselektywna – reakcja, która zachodzi w sposób preferencyjny z jedną spośród dwóch lub większej liczby grup funkcyjnych w cząsteczce Reakcja regioselektywna – reakcja zachodząca preferencyjnie po jednej ze stron grupy funkcyjnej Reakcja stereospecyficzna – reakcja, której ulega jedna grupa funkcyjna w cząsteczce Reakcja enancjoselektywna – reakcja, podczas której tworzy się jeden z enancjomerycznych produktów

Współczynnik eudysmiczny - miara stopnia stereowybiórczości Współczynnik eudysmiczny = aktywność eutomeru/ aktywność dystomeru Eutomer – enancjomer wykazujący większą aktywność Dystomer – enancjomer wykazujący mniejszą aktywność Im stosunek jest większy, tym silniejsza jest aktywność biologiczna jednego z izomerów optycznych. Nadmiar enancjomeryczny- miara czystości optycznej związku, wyraża względny nadmiar jednego z enancjomerów w mieszaninie

Różnice farmakokinetyczne enancjomerów Wchłanianie Enancjomery nie różnią się rozpuszczalnością ani w środowisku wodnym, ani w lipidach L-lewodopa charakteryzuje się aktywnym, szybkim transportem, jego izomer D jest powoli absorbowany na drodze dyfuzji biernej

Różnice farmakokinetyczne enancjomerów Dystrybucja Leki o charakterze kwaśnym wiążą się z albuminami surowicy, a leki zasadowe z α-kwaśną glikoproteiną L-tryptofan wykazuje 100 -krotnie większe powinowactwo do albuminy niż izomer D S(-) propranolol jest w większym stopniu wiązany z glikoproteiną niż izomer R(+)

Różnice farmakokinetyczne enancjomerów Dystrybucja S(+) dizopyramid jest w większym stopniu wiązany z glikoproteiną niż izomer R(-)

Różnice farmakokinetyczne enancjomerów Metabolizm (biotransformacja) Różnice dotyczą szybkości lub kierunku reakcji. Lek może być metabolizowany do związków nieatywnych, częściowo lub całkowicie aktywnych biologicznie, a także do związków toksycznych Izomer R mefenytoiny ulega N-demetylacji (metabolit wykazuje większą toksyczność) a izomer S ulega hydroksylacji do 5’-(4’-hydroksyfenylo)pochodnej Izomer S(+) ibuprofenu, który jest eutomerem wykazuje lepszą biodostępność. Distomer R(-) jest w różnym stopniu przemieniany w formę S(+)

Różnice farmakokinetyczne enancjomerów Wydalanie Stereowybiórczość zaobserwowano w przypadku leków aktywnie wydalanych lub zwrotnie resorbowanych R(-) tokainid jest szybciej wydalany niż izomer S(+)

Różnice farmakodynamiczne Leki, których enancjomery wykazują podobne właściwości i jednakowy efekt biologiczny antybiotyki β-laktamowe (kwas 6 -aminopenicylanowy) Leki, których tylko jeden enancjomer wykazuje aktywność farmakologiczną spośród czterech izomerów chloramfenikolu tylko izomer(1 R, 2 R) jest aktywny biologicznie

Różnice farmakodynamiczne Leki, których izomery wykazują inne działanie D(+)-propoksyfen wykazuje działanie przeciwbólowe a L(-)-propoksyfen przeciwkaszlowe S(+)-propranolol jest β-blokerem a R(-)propranolol posiada własności antykoncepcyjne

Różnice farmakodynamiczne Leki, których izomery wykazują inne działanie S(+)-ketamina wykazuje działanie znieczulające a izomer R(-) pobudzające OUN

Różnice farmakodynamiczne Leki, w których jeden z izomerów wykazuje działanie terapeutyczne, a drugi działanie toksyczne L-lewodopa wykazuje działanie przeciwparkinsonowe a izomer D powoduje granulocytopenię Talidomid stosowany był w postaci racematu jako lek nasenny, uspokajający, przeciwwymiotny, przeciwbólowy, izomer R wykazuje działanie przeciwnowotworowe i nie działa teratogennie a izomer S wykazuje działanie teratogenne (zaburza embriogenezę)

Różnice farmakodynamiczne Leki, których enancjomery wykazują działanie przeciwstawne (-)- izomery barbituranów działaj depresyjnie na OUN a (+)-izomery wykazują działanie pobudzające Należy stosować pojedyncze enancjomery. Wyjątkiem jest Prozac, jego aktywny enancjomer działa mnie korzystnie niż mieszanina racemiczna.

Metody otrzymywania związków optycznie czynnych 1. 2. 3. 4. surowce naturalne pochodzenia roślinnego i pochodzenia drobnoustrojowego w drodze fermentacji rozdział racematu synteza z zastosowaniem chiralnego syntonu jako wyjściowego bloku budulcowego synteza asymetryczna z zastosowaniem odczynników z elementami asymetrii preferujących powstawanie jednego z enancjomerów chiralnego produktu

Synteza konwencjonalna 1. 2. 3. 4. reagenty nie rozróżniają enancjomerów związków chiralnych, które różnią się aktywnością niewłaściwy enancjomer może w specyficzny sposób reagować lub oddziaływać z innymi substancjami optycznie czynnymi, wywoływać inne działanie farmakologiczne, wykazywać działanie niepożądane lub prowadzić do toksycznych efektów ubocznych otrzymywanie równomolowej mieszaniny enancjomerów – racematu, którą należy rozdzielać na poszczególne enancjomery większe nakłady finansowe na odczynniki chemiczne – połowa otrzymanego produktu jest nieaktywna

Synteza asymetryczna 1. 2. 3. 4. możliwość otrzymywania optycznie czynnych produktów z optycznie nieczynnych i czynnych substratów selektywne otrzymywanie jednego z enancjomerów danego związku, a nie racematu (nadmiar enancjomeryczny powinien wyższy niż 98% ) stereoizomeryczne produkty syntezy asymetrycznej mogą być enancjomerami lub diastereoizomerami jej podstawą jest zjawisko indukcji asymetrycznej polegające na tym, że jedno centrum asymetrii obecne w chiralnym substracie lub odczynniku, rozpuszczalniku, katalizatorze indukuje nowe centrum asymetrii w produkcie reakcji, które powinno tworzyć się jak najbliżej istniejącego

Synteza asymetryczna 5. 6. 7. 8. wymaga unikania warunków sprzyjających racemizacji (intensywne ogrzewanie, obecność silnych zasad) stosowanie drogich odczynników w ilościach katalitycznych, możliwość ich odzyskania z dobrą wydajnością i w stanie wysokiej czystości, aby można było zastosować je ponownie na rezultat syntezy asymetrycznej może wpływać temperatura, stężenia reagentów, ich stosunki stechiometryczne, polarność rozpuszczalnika, „starzenie się” chiralnego odczynnika jej przeprowadzenie może być dłuższe i trudniejsze niż syntezy konwencjonalnej (rozgałęzienie w syntezie zwiększa wydajność)

Rodzaje stosowanych syntez asymetrycznych � � z użyciem chiralnych substancji wyjściowych z użyciem chiralnych reagentów (chiralnego katalizatora, chiralnego enancjomerycznie czystego pomocnika)

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnych substancji wyjściowych Chiralność substancji wyjściowych wpływa na przebieg reakcji, prowadzących do otrzymywania kolejnych centrów stereogenicznych faworyzując jedną z konfiguracji produktu. Im bliżej istniejącego centrum asymetrii zachodzi reakcja, tym większą asymetrię osiąga się w całym procesie Otrzymywanie etorfiny o działaniu uspokajającym w reakcji Grigniarda:

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnych reagentów stosowana jest do otrzymywania : � czystych enancjomerów � separacji enancjomerów przez rozdział kinetyczny Chiralne reagenty pozwalają przeprowadzić reakcje asymetryczne z udziałem cząstek achiralnych

Synteza asymetryczna z użyciem biokatalizatorów do otrzymywania czystych enancjomerów Synteza kwasu L-asparaginowego i kwasu (S)-jabłkowego katalizowana enzymami unieruchomionymi na nośniku (żel poliakrylamidowy)

Synteza asymetryczna z użyciem biokatalizatorów przy rozdzielaniu kinetycznym � � � enzymatyczny rozdział kinetyczny polega na przeprowadzeniu reakcji, której ulega tylko jeden z enancjomerów rozdział kinetyczny wykorzystuje się przy otrzymywaniu enancjomerycznie czystych substancji służących jako chiralne substraty w syntezie, dotyczy substancji, których racematy są łatwe do otrzymania na drodze syntezy, a które w enancjomerycznie czystej postaci nie są dostępne ze źródeł naturalnych lub występują w nich w ograniczonych ilościach do związków tych należą α-aminokwasy, α-hydroksykwasy i trójwęglowe syntony. Można je rozdzielać za pomocą hydrolaz lub transferaz

Stosowanie biokatalizatorów przy rozdzielaniu kinetycznym Synteza D-fenyloglicyny wykorzystywanej przy otrzymywaniu ampicyliny

Stosowanie biokatalizatorów przy rozdzielaniu kinetycznym Otrzymywanie enancjomerycznego alkoholu

Stosowanie biokatalizatorów przy rozdzielaniu kinetycznym Otrzymywanie L- α-aminokwasów

Stosowanie biokatalizatorów przy rozdzielaniu kinetycznym Synteza D-aminokwasów metodą hydantoinową

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnych katalizatorów syntetycznych Zastosowanie dwukleszczowego liganda chiralnego (DIOP) w reakcji wodorowania

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnych katalizatorów syntetycznych Zastosowanie (+)-winianu dietylowego w procesie epoksydowania Dwukleszczowy ligand i winian dietylowy nie ulegają żadnym reakcjom. Ich obecność ma za zadanie wyłącznie wprowadzenie potrzebnej asymetrii, substancje te nie ulegają podczas reakcji żadnym zmianom i dlatego nazywa się je chiralnymi związkami pomocniczymi.

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnych katalizatorów syntetycznych Przykłady katalizatorów chemicznych wykorzystywanych w syntezie asymetrycznej

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnych katalizatorów syntetycznych przy rozdzielaniu kinetycznym Rozdział kinetyczny z zastosowaniem katalizatora Sharplesa

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnego pomocnika � � � kowalencyjne związanie achiralnego substratu z chiralną cząsteczką posiłkową, która blokuje dostęp do reagującego fragmentu od jednej strony poddanie powstałego związku (już optycznie czynnego) reakcji z reagentem R (tworzą się w nierównych ilościach diastereoizomery) odłączenie chiralnego pomocnika C* w stanie niezmienionym (powstają optyczne czynne produkty P i en. P) +R C* ― S-----R C* ― P S → S―C* → ↔ → C* + P + en. P C*― (en. S)-----R C* ― en. P

Synteza asymetryczna z użyciem chiralnego pomocnika Synteza biotyny (witaminy H)

Rozdzielanie mieszanin racemicznych Synteza związków chiralnych z użyciem achiralnych substratów i odczynników prowadzi do powstawania mieszaniny racemicznej Wyodrębnianie poszczególnych enancjomerów : 1. preferencyjna krystalizacja 2. rozdział utworzonych diastereoizomerów 3. metody chromatograficzne 4. elektroforeza kapilarna 5. rozdział kinetyczny

Rozdzielanie mieszanin racemicznych preferencyjna krystalizacja Rozdział racemicznego konglomeratu, który jest mieszaniną obu enancjomerów w stanie stałym wykorzystany przy rozdzielaniu enancjomerów m. in. chloramfenikolu, metylodopy, mentolu, kwasu glutaminowego

Rozdzielanie mieszanin racemicznych rozdział utworzonych diastereoizomerów Rozdział związków racemicznych stanowiących homogeniczną fazę stałą, w której oba enancjomery występują w elementarnej komórce kryształu Rozdział diastereoizomerycznych soli stosowany jest przede wszystkim do otrzymywania enancjomerów kwasów karboksylowych i amin. Używane chiralne kwasy: kwas (+)-winowy o konfiguracji (2 R, 3 R) i jego pochodne, kwas kamforowy, kwas migdałowy

Rozdzielanie mieszanin racemicznych rozdział utworzonych diastereoizomerów Wykorzystywane chiralne zasady (głównie alkaloidy): efedryna, chinina, cynchonidyna, brucyna

Rozdzielanie mieszanin racemicznych rozdział utworzonych diastereoizomerów Rozdział racematu kwasu poprzez diastereoizomery

Rozdzielanie mieszanin racemicznych rozdział utworzonych diastereoizomerów Rozdział racematu alkoholu poprzez diastereoizomery

Rozdzielanie mieszanin racemicznych metody chromatograficzne Rozdział polega na enancjoróżnicowaniu poprzez tworzenie diastereoizomerycznych połączeń lub kompleksów z chiralnym odczynnikiem kompleksującym tzw. chiralnym selektorem

Rozdzielanie mieszanin racemicznych wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) Chiralne fazy stacjonarne fazy tworzące kompleksowe połączenia poprzez oddziaływania przyciągające (wiązania wodorowe, odziaływania π-π, dipol-dipol) lub na zasadzie wymiany ligandów. � fazy typu Pirkle’a: • fazy π-kwasowe, akceptory elektronów π, zawierają 3, 5 dinitrobenzylofenyloglicynę i 3, 5 -dinitrobenzoiloleucynę , rozdzielana substancja powinna zawierać grupy będące donorami elektronów π np. : -OR, -NR 2, -SR • fazy π-zasadowe, donory elektronów π, mogą zawierać 5 -naftylohydantoiny, aryloaminoalkany, N-aryloaminoestry, aryloamidy, aryloaminokwasy, tlenki fosfin � fazy typu ligand exchange: tworzą chelatowe połączenia kompleksowe z enancjomerami, stanowią je aminokwasy (prolina, walina) zawierające atom metalu

Rozdzielanie mieszanin racemicznych wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) Chiralne fazy stacjonarne fazy posiadające wiele centrów asymetrii, w których za mechanizm różnicowania odpowiedzialne są głównie zjawiska inkluzyjne � fazy cyklodekstrynowe: tworzą wewnętrzne kompleksy inkluzyjne z częścią hydrofobową chiralnej cząsteczki � fazy polisacharydowe: selektorem jest celuloza i jej pochodne, wykorzystywana jest różnica w penetracji przestrzeni wewnątrzcząsteczkowej przez enancjomery � fazy modyfikowane chiralnymi eterami koronowymi: selektywne kompleksowanie odpowiednich kationów np. : jon amoniowy, protonowane aminy pierwszorzędowe � fazy na bazie helikalnych polimerów białkowych: fazy tworzące kompleksy przez oddziaływanie polarne i hydrofobowe

Rozdzielanie mieszanin racemicznych wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) Achiralne fazy stacjonarne i fazy ruchome z dodatkiem chiralnego selektora Diastereoizomeryczne kompleksy tworzą się w fazie ruchomej i/lub stacjonarnej Selektory: � odczynniki działające na zasadzie wymiany ligandów � cyklodekstryny � chiralne etery koronowe � odczynniki parujące jony

Rozdzielanie mieszanin racemicznych chromatografia cienkowarstwowa Różnicowanie enancjomerów osiąga się przy zastosowaniu chiralnych faz stacjonarnych lub przez dodatek chiralnego selektora do fazy ruchomej Do cienkowarstwowych faz stacjonarnych stosuje się jonowo i kowalencyjnie związane fazy Prikle’a, fazy cyklodekstrynowe i fazy pokryte kompleksem miedzi(II) z aminokwasami Jako chiralne selektory faz ruchomych wykorzystywane są cyklodekstryny i odczynniki działające na zasadzie wymiany ligandów

Rozdzielanie mieszanin racemicznych elektroforeza kapilarna Ogranicza się do rozdziału jonów w stałym polu elektrycznym, polega na zastosowaniu naładowanych cyklodekstryn jako chiralnych selektorów Mechanizm różnicowania enancjomerów polega na tworzeniu diastereoizomerycznych kompleksów inkluzyjnych, które wykazują różną ruchliwość w stałym polu elektrycznym

Rozdzielanie mieszanin racemicznych rozdział kinetyczny Związany jest z reakcjami przebiegającymi według alternatywnych, ale chemicznie równoważnych mechanizmów, z których mechanizm najbardziej korzystny energetycznie daje pożądany produkt

Techniki i metody stosowane w syntezie asymetrycznej 1. 2. 3. 4. kataliza przeniesienia międzyfazowego (PTC) reakcje prowadzone przy użyciu promieniowania mikrofalowego reakcje typu domino (reakcje tandemowe, reakcje kaskadowe) reakcje wieloskładnikowe

Techniki i metody stosowane w syntezie asymetrycznej Kataliza przeniesienia międzyfazowego (PTC) Katalizatory przeniesienia międzyfazowego: sole amoniowe i fosfoniowe oraz polietery, zwłaszcza makrocykliczne etery koronowe Klasyczny mechanizm ekstrakcyjny w obecności soli -oniowej Efekt katalityczny sprowadza się do ekstrakcji nukleofila w postaci pary jonowej Q+Nu- do fazy organicznej, w której zachodzi reakcja substytucji

Techniki i metody stosowane w syntezie asymetrycznej Kataliza przeniesienia międzyfazowego (PTC) Katalizatory reakcji stereoselektywnych N-benzylowe sole amoniowe alkaloidów kory chinowej

Techniki i metody stosowane w syntezie asymetrycznej Reakcje prowadzone przy użyciu promieniowania mikrofalowego Skrócenie czasu prowadzenia reakcji � reakcja kondensacji aminokwasów z bezwodnikiem ftalowym � synteza talidomidu

Techniki i metody stosowane w syntezie asymetrycznej Reakcje typu domino (reakcje tandemowe, reakcje kaskadowe) Prowadzenie syntez bez izolowania produktów pośrednich. Produkt jednego z etapów jest substratem dla następnego etapu, reakcja nie musi być dwuskładnikowa. Interesujący jest mechanizm i następczość reakcji. Podział ze względu na mechanizm pierwszego etapu: � kationowe � anionowe � rodnikowe � pericykliczne � katalizowane jonami metali przejściowych

Techniki i metody stosowane w syntezie asymetrycznej Reakcje wieloskładnikowe Reakcje zachodzą kolejno między co najmniej trzema składnikami znajdującymi się jednocześnie w naczyniu reakcyjnym, kolejność reagowania zależy wyłącznie od powinowactwa chemicznego reagentów i tworzących się produktów pośrednich Reakcja Ugi