Syndrome de JACOBSEN A propos de 2 cas

Syndrome de JACOBSEN : A propos de 2 cas recensés dans le cadre d’une exploration hématologique Damien BORDAS et Cécile FOURNEL Laboratoire d’Histo-Embryologie et Cytogénétique, Pr VEKEMANS Unité Cytogénétique Hématologique Unité Cytogénétique Constitutionnelle Hôpital Necker-Enfants Malades ATC – Montpellier - Septembre 2016

SYNDROME JACOBSEN (JS) - Syndrome de gènes contigus: • le segment d’ADN impliqué comprend plusieurs gènes contigus dans une région chromosomique. • Ces gènes contribuent chacun indépendamment des autres au phénotype. - Délétion du bras long du chromosome 11: 11 q 23. 3 qter

Cas n° 1: AKP. STE. né le 01/01/1988 Originaire du Bénin Vit en France depuis 2011 3ème enfant d’une fratrie de 3 Contexte: - troubles de l'élocution - a acquis l’écriture et la lecture - difficultés scolaires (défauts de mémorisation) - sait gérer un budget

En 2012 (24 ans): consultation en Hématologie pour exploration d’une splénomégalie + thrombopénie Valeurs de référence Leucocytes 3, 00 x 109/l [4. 00 - 10. 00] 4, 90 x 1012/l [4. 50 - 6. 20] Hémoglobine 11. 7 g/dl [13. 0 - 18. 0] Hématocrite 36. 1% [40. 0 - 54. 0] 74. 0 fl [80. 0 - 100. 0] TCMH 23. 8 pg [27. 0 - 32. 0] Plaquettes 81 x 109/l [150 - 450] Hématies VGM Décision myélogramme + caryotype

Myélogramme Moelle de richesse normale sans signe de MDS Précurseurs plaquettaires anormaux: petite taille, hypolobés, mono ou binucléés. x 100 N. CHAPUIS- laboratoire d’Hématologie Cochin

Mégacaryocyte cas AKP x 100 Mégacaryocyte normal x 100 N. CHAPUIS- laboratoire d’Hématologie Cochin

Caryotype médullaire Caryotype Moelle : culture 24 h sans stimulation 46, XY, del(11)(q 24)[20]

• Sondes maison KMT 2 A (MLL) 11 q 23 KMT 2 A non remanié KMT 2 A remanié 5’ KMT 2 A 23. 3 3’ KMT 2 A délété

FISH KMT 2 A : absence de remaniement ou de délétion

• Sondes maison ATM non délété ATM 22. 3 11 qtel ATM délété

11 N ATM non délété Perte du télomère 11 q 11 a. N Hypothèse: remaniement constitutionnel: syndrome de Jacobsen

• Sondes maison FLI 1 11 a. N 14. 1 RP 11 -90 K 17 FLI 1 24. 3 11 N 11 qtel Délétion 11 q terminale Anomalie confirmée sur un caryotype lymphocytaire

Patient adressé en Génétique Docteur M. RIO Necker Etudie la photographie Difficulté d’apprentissage Pas de signe dysmorphique évident Taille -3 DS: 1 m 54 Poids 54 kg PC 55 cm

Suivi patient Pas de CGH array pour ce patient Pas de caryotypes parentaux

Cas n° 2: ECO. CHA. née le 11/05/2015 - 1 er enfant – couple non apparenté, sans antécédent - Grossesse spontanée sans incident - Marqueurs sériques HT 21: groupe à faible risque - Accouchement et suites néonatales simples - Découverte fortuite d’une thrombopénie néonatale pour incompatibilité ABO Plaquettes 37 x 109/l Valeurs normales [150 - 450] Réalisation d’un Myélogramme + Caryotype

Myélogramme ECO. CHA. x 10 Ch. BROUZES - laboratoire d’Hématologie Necker

x 100 Moelle riche, sans signe de MDS, polymorphe, avec nombreux mégacaryocytes apparaissant très majoritairement de très petite taille au noyau hypolobé/monolobé (micromégacaryocytes), sans excès de blastes et sans anomalie morphologique des lignées érythroïde et granuleuse. Ch. BROUZES - laboratoire d’Hématologie Necker

Caryotype médullaire Caryotype Moelle : culture 24 h sans stimulation 46, XX, del(11)(q 2? 4)[20]

• Sondes maison FLI 1 11 a. N 11 N FLI 1 24. 3 11 qtel Délétion 11 q terminale ish 11 q 24. 3(RP 11 -138 K 22 x 1), qter(contig 11 qtelx 1)[5] Syndrome de Jacobsen

Suivi patient Charlotte est adressée en Génétique (Pr S. Lyonnet) • Examen Clinique à 1 an: Phénotype sans anomalie Développement psychomoteur correct • Prescription de C. G. H array

C. G. H array sur sang Confirmation d’une perte génomique de 9, 232 Mb (11 q 24. 2 qtel) arr[hg 19] 11 q 24. 2 qtel(125, 503, 090 x 2, 125, 514, 435 -134, 868, 348 x 1)dn Confirmation de la délétion FLI 1 par FISH sur lymphocytes périphériques

• Caryotype moléculaire des parents: Absence de délétion: ish 11 q 24. 3(RP 11 -138 K 22 x 2), qter(contig 11 qtelx 2) Anomalie de novo Conseil génétique rassurant pour une 2ème grossesse

Syndrome de Jacobsen (JS) • 1973: Jacobsen par le Dr. Petrea Jacobsen famille avec t(11; 21) mal ségrégation délétion terminale 11 q dysmorphie déficit intellectuelle malformations cardiaques • 1995: 1ère série de 17 patients avec 15 phénotypes différents • 2016: ~200 patients décrits dans la littérature Points communs cliniques: - malformations cardiaques - déficience intellectuelle, problème de comportement - anomalie de coagulation: thrombopénie avec anomalies morphologiques ou syndrome Paris-Trousseau sans signe hémorragique. - immunodéficience

Prévalence: 1/100. 000 naissances Ratio filles/garçons de 2: 1. Délétion interstitielle ou terminale du bras long du chromosome 11 85% de novo 15% ségrégation d’une translocation parentale équilibrée Analyses Moléculaires délétion de 7 -16 Mb syndrome de gènes contigus

JS: syndrome de gènes contigus Schéma de la plus grande délétion Région minimale Déficit intellectuel / taille de la délétion Région minimale: ETS 1 + FLI 1

ECO. CHA. CAS n° 2 arr[hg 19] 11 q 24. 2 qtel(125, 503, 090 x 2, 125, 514, 435 -134, 868, 348 x 1)dn Région minimale • FLI 1 : - code pour la protéine FLI 1, facteur de transcription nécessaire à la mégacaryopoïèse - haplo-insuffisance du gène FLI-1 macroplaquettes ou plaquettes avec granules géants incapables de libérer la thrombine après activation myélogramme avec anomalies de mégacaryocytes • ETS 1 : candidat pour malformations cardiaques congénitales

Conclusion Nous avons présenté 2 cas de JS originaux puisque diagnostiqués par le biais de l’hématologie (syndrome de Paris Trousseau) Diagnostic prénatal possible C. G. H sur trophoblastes Cytogénétique acquise: quand il y a une anomalie a priori non récurrente et présente dans toutes les cellules, Pensez à une anomalie constitutionnelle.

• Hôpital Necker-Enfants Malades Laboratoire d’Histo-Embryologie et Cytogénétique, Pr. M. Vekemans Equipe Hématologie Dr. I. RADFORD-WEISS Dr. F. VIGUIE Equipe C. G. H array Pr. S. ROMANA Dr. V. MALAN Equipe Constitutionnelle Dr. M. DE BLOIS Dr. O. RAOUL Laboratoire d’Hématologie: Pr. E. MACINTYRE, Dr. C. BROUZES UIH: Dr. CASTELLE • Hôpital Cochin Laboratoire d’Hématologie: Pr. M. FONTENAY, Dr. N. CHAPUIS Service d’Hématologie Clinique: Dr. B. DEAU