Syndrome de JACOBSEN A propos de 2 cas

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Syndrome de JACOBSEN : A propos de 2 cas recensés dans le cadre d’une

Syndrome de JACOBSEN : A propos de 2 cas recensés dans le cadre d’une exploration hématologique Damien BORDAS et Cécile FOURNEL Laboratoire d’Histo-Embryologie et Cytogénétique, Pr VEKEMANS Unité Cytogénétique Hématologique Unité Cytogénétique Constitutionnelle Hôpital Necker-Enfants Malades ATC – Montpellier - Septembre 2016

SYNDROME JACOBSEN (JS) - Syndrome de gènes contigus: • le segment d’ADN impliqué comprend

SYNDROME JACOBSEN (JS) - Syndrome de gènes contigus: • le segment d’ADN impliqué comprend plusieurs gènes contigus dans une région chromosomique. • Ces gènes contribuent chacun indépendamment des autres au phénotype. - Délétion du bras long du chromosome 11: 11 q 23. 3 qter

Cas n° 1: AKP. STE. né le 01/01/1988 Originaire du Bénin Vit en France

Cas n° 1: AKP. STE. né le 01/01/1988 Originaire du Bénin Vit en France depuis 2011 3ème enfant d’une fratrie de 3 Contexte: - troubles de l'élocution - a acquis l’écriture et la lecture - difficultés scolaires (défauts de mémorisation) - sait gérer un budget

En 2012 (24 ans): consultation en Hématologie pour exploration d’une splénomégalie + thrombopénie Valeurs

En 2012 (24 ans): consultation en Hématologie pour exploration d’une splénomégalie + thrombopénie Valeurs de référence Leucocytes 3, 00 x 109/l [4. 00 - 10. 00] 4, 90 x 1012/l [4. 50 - 6. 20] Hémoglobine 11. 7 g/dl [13. 0 - 18. 0] Hématocrite 36. 1% [40. 0 - 54. 0] 74. 0 fl [80. 0 - 100. 0] TCMH 23. 8 pg [27. 0 - 32. 0] Plaquettes 81 x 109/l [150 - 450] Hématies VGM Décision myélogramme + caryotype

Myélogramme Moelle de richesse normale sans signe de MDS Précurseurs plaquettaires anormaux: petite taille,

Myélogramme Moelle de richesse normale sans signe de MDS Précurseurs plaquettaires anormaux: petite taille, hypolobés, mono ou binucléés. x 100 N. CHAPUIS- laboratoire d’Hématologie Cochin

Mégacaryocyte cas AKP x 100 Mégacaryocyte normal x 100 N. CHAPUIS- laboratoire d’Hématologie Cochin

Mégacaryocyte cas AKP x 100 Mégacaryocyte normal x 100 N. CHAPUIS- laboratoire d’Hématologie Cochin

Caryotype médullaire Caryotype Moelle : culture 24 h sans stimulation 46, XY, del(11)(q 24)[20]

Caryotype médullaire Caryotype Moelle : culture 24 h sans stimulation 46, XY, del(11)(q 24)[20]

 • Sondes maison KMT 2 A (MLL) 11 q 23 KMT 2 A

• Sondes maison KMT 2 A (MLL) 11 q 23 KMT 2 A non remanié KMT 2 A remanié 5’ KMT 2 A 23. 3 3’ KMT 2 A délété

FISH KMT 2 A : absence de remaniement ou de délétion

FISH KMT 2 A : absence de remaniement ou de délétion

 • Sondes maison ATM non délété ATM 22. 3 11 qtel ATM délété

• Sondes maison ATM non délété ATM 22. 3 11 qtel ATM délété

11 N ATM non délété Perte du télomère 11 q 11 a. N Hypothèse:

11 N ATM non délété Perte du télomère 11 q 11 a. N Hypothèse: remaniement constitutionnel: syndrome de Jacobsen

 • Sondes maison FLI 1 11 a. N 14. 1 RP 11 -90

• Sondes maison FLI 1 11 a. N 14. 1 RP 11 -90 K 17 FLI 1 24. 3 11 N 11 qtel Délétion 11 q terminale Anomalie confirmée sur un caryotype lymphocytaire

Patient adressé en Génétique Docteur M. RIO Necker Etudie la photographie Difficulté d’apprentissage Pas

Patient adressé en Génétique Docteur M. RIO Necker Etudie la photographie Difficulté d’apprentissage Pas de signe dysmorphique évident Taille -3 DS: 1 m 54 Poids 54 kg PC 55 cm

Suivi patient Pas de CGH array pour ce patient Pas de caryotypes parentaux

Suivi patient Pas de CGH array pour ce patient Pas de caryotypes parentaux

Cas n° 2: ECO. CHA. née le 11/05/2015 - 1 er enfant – couple

Cas n° 2: ECO. CHA. née le 11/05/2015 - 1 er enfant – couple non apparenté, sans antécédent - Grossesse spontanée sans incident - Marqueurs sériques HT 21: groupe à faible risque - Accouchement et suites néonatales simples - Découverte fortuite d’une thrombopénie néonatale pour incompatibilité ABO Plaquettes 37 x 109/l Valeurs normales [150 - 450] Réalisation d’un Myélogramme + Caryotype

Myélogramme ECO. CHA. x 10 Ch. BROUZES - laboratoire d’Hématologie Necker

Myélogramme ECO. CHA. x 10 Ch. BROUZES - laboratoire d’Hématologie Necker

x 100 Moelle riche, sans signe de MDS, polymorphe, avec nombreux mégacaryocytes apparaissant très

x 100 Moelle riche, sans signe de MDS, polymorphe, avec nombreux mégacaryocytes apparaissant très majoritairement de très petite taille au noyau hypolobé/monolobé (micromégacaryocytes), sans excès de blastes et sans anomalie morphologique des lignées érythroïde et granuleuse. Ch. BROUZES - laboratoire d’Hématologie Necker

Caryotype médullaire Caryotype Moelle : culture 24 h sans stimulation 46, XX, del(11)(q 2?

Caryotype médullaire Caryotype Moelle : culture 24 h sans stimulation 46, XX, del(11)(q 2? 4)[20]

 • Sondes maison FLI 1 11 a. N 11 N FLI 1 24.

• Sondes maison FLI 1 11 a. N 11 N FLI 1 24. 3 11 qtel Délétion 11 q terminale ish 11 q 24. 3(RP 11 -138 K 22 x 1), qter(contig 11 qtelx 1)[5] Syndrome de Jacobsen

Suivi patient Charlotte est adressée en Génétique (Pr S. Lyonnet) • Examen Clinique à

Suivi patient Charlotte est adressée en Génétique (Pr S. Lyonnet) • Examen Clinique à 1 an: Phénotype sans anomalie Développement psychomoteur correct • Prescription de C. G. H array

C. G. H array sur sang Confirmation d’une perte génomique de 9, 232 Mb

C. G. H array sur sang Confirmation d’une perte génomique de 9, 232 Mb (11 q 24. 2 qtel) arr[hg 19] 11 q 24. 2 qtel(125, 503, 090 x 2, 125, 514, 435 -134, 868, 348 x 1)dn Confirmation de la délétion FLI 1 par FISH sur lymphocytes périphériques

 • Caryotype moléculaire des parents: Absence de délétion: ish 11 q 24. 3(RP

• Caryotype moléculaire des parents: Absence de délétion: ish 11 q 24. 3(RP 11 -138 K 22 x 2), qter(contig 11 qtelx 2) Anomalie de novo Conseil génétique rassurant pour une 2ème grossesse

Syndrome de Jacobsen (JS) • 1973: Jacobsen par le Dr. Petrea Jacobsen famille avec

Syndrome de Jacobsen (JS) • 1973: Jacobsen par le Dr. Petrea Jacobsen famille avec t(11; 21) mal ségrégation délétion terminale 11 q dysmorphie déficit intellectuelle malformations cardiaques • 1995: 1ère série de 17 patients avec 15 phénotypes différents • 2016: ~200 patients décrits dans la littérature Points communs cliniques: - malformations cardiaques - déficience intellectuelle, problème de comportement - anomalie de coagulation: thrombopénie avec anomalies morphologiques ou syndrome Paris-Trousseau sans signe hémorragique. - immunodéficience

Prévalence: 1/100. 000 naissances Ratio filles/garçons de 2: 1. Délétion interstitielle ou terminale du

Prévalence: 1/100. 000 naissances Ratio filles/garçons de 2: 1. Délétion interstitielle ou terminale du bras long du chromosome 11 85% de novo 15% ségrégation d’une translocation parentale équilibrée Analyses Moléculaires délétion de 7 -16 Mb syndrome de gènes contigus

JS: syndrome de gènes contigus Schéma de la plus grande délétion Région minimale Déficit

JS: syndrome de gènes contigus Schéma de la plus grande délétion Région minimale Déficit intellectuel / taille de la délétion Région minimale: ETS 1 + FLI 1

ECO. CHA. CAS n° 2 arr[hg 19] 11 q 24. 2 qtel(125, 503, 090

ECO. CHA. CAS n° 2 arr[hg 19] 11 q 24. 2 qtel(125, 503, 090 x 2, 125, 514, 435 -134, 868, 348 x 1)dn Région minimale • FLI 1 : - code pour la protéine FLI 1, facteur de transcription nécessaire à la mégacaryopoïèse - haplo-insuffisance du gène FLI-1 macroplaquettes ou plaquettes avec granules géants incapables de libérer la thrombine après activation myélogramme avec anomalies de mégacaryocytes • ETS 1 : candidat pour malformations cardiaques congénitales

Conclusion Nous avons présenté 2 cas de JS originaux puisque diagnostiqués par le biais

Conclusion Nous avons présenté 2 cas de JS originaux puisque diagnostiqués par le biais de l’hématologie (syndrome de Paris Trousseau) Diagnostic prénatal possible C. G. H sur trophoblastes Cytogénétique acquise: quand il y a une anomalie a priori non récurrente et présente dans toutes les cellules, Pensez à une anomalie constitutionnelle.

 • Hôpital Necker-Enfants Malades Laboratoire d’Histo-Embryologie et Cytogénétique, Pr. M. Vekemans Equipe Hématologie

• Hôpital Necker-Enfants Malades Laboratoire d’Histo-Embryologie et Cytogénétique, Pr. M. Vekemans Equipe Hématologie Dr. I. RADFORD-WEISS Dr. F. VIGUIE Equipe C. G. H array Pr. S. ROMANA Dr. V. MALAN Equipe Constitutionnelle Dr. M. DE BLOIS Dr. O. RAOUL Laboratoire d’Hématologie: Pr. E. MACINTYRE, Dr. C. BROUZES UIH: Dr. CASTELLE • Hôpital Cochin Laboratoire d’Hématologie: Pr. M. FONTENAY, Dr. N. CHAPUIS Service d’Hématologie Clinique: Dr. B. DEAU