Switch pour INSTI NNRTI Switch pour DTG RPV

Switch pour INSTI + NNRTI § Switch pour DTG + RPV ‒ Etudes SWORD § Switch to CAB LA + RPV LA IM ‒ Etude LATTE-2

Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV § Schéma Randomisation 1: 1 Sasn insu VIH+ ≥ 18 ans Sous traitement ARV stable ≥ 6 mois (2 INTI + INI ou IP/r ou INNTI) 1ère ou 2ème ligne de traitement sans antécédent d’échec virologique ARN VIH < 50 c/ml ≥ 12 mois Ag HBs négatif S 48 S 148 n = 513 DTG 50 mg qd + RPV 25 mg qd Poursuite du traitement ARV n = 511 DTG 50 mg qd + RPV 25 mg qd § Critère de jugement – Principal : pourcentage de patients conservant un taux d’ARN VIH < 50 c/ml à S 48 (ITT-exposé, snapshot) ; non infériorité si borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 8 % pour les 2 études poolées (- 10 % pour chaque étude) SWORD Llibre JM. Lancet. 2018 ; 391: 839 -49

Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV Caractéristiques à l’inclusion et disposition des patients DTG + RPV n = 513 Poursuite ARV n = 511 Age moyen, années 43 43 Femme, % 23 21 Race : non blanc, % 18 22 CD 4/mm 3, médiane 611 638 Traitement ARV à l’inclusion, % Avec IP/r Avec INNTI Avec INI Avec TDF 26 54 20 73 27 54 19 70 Durée médiane traitement ARV avant J 0, mois 51 53 29 (5, 7 %) 17 3 0 5 2 1 1 34 (6, 7 %) 3 3 3 14 3 7 1 Arrêt avant S 52, n (%) Evénement indésirable Manque d’efficacité Décision de l’investigateur Retrait du consentement Perdu de vue Déviation au protocole Critère d’arrêt du protocole SWORD Llibre JM. Lancet. 2018 ; 391: 839 -49

Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV Résultats virologiques à S 48 (ITT-E, snapshot) DTG + RPV § ARN VIH < 50 c/ml (ITT-E snapshot) ‒ SWORD-1 Poursuite ARV ‒ 95 % DTG + RPV ‒ 96 % Poursuite ARV ‒ Différence ajustée : - 0, 6 % (IC 95 % : - 4, 3 à + 3, 0) % 94, 7 100 94, 9 ‒ SWORD-2 80 ‒ 94 % DTG + RPV ‒ 94 % Poursuite ARV ‒ Différence ajustée : 0, 2 % (IC 95 % : - 3, 9 à + 4, 2) 60 40 20 0 Autres résultats virologiques à S 48 0, 6 Succès ARN VIH < 50 c/ml Différence (IC 95 %) = - 0, 2 % (- 3, 0 à 2, 5) 1, 2 Non réponse virologique 4, 7 3, 9 Pas de donnée virologique § Echec virologique confirmé : ARN VIH ≥ 50 c/ml, retest ≥ 200 c/ml ‒ DTG + RPV, n = 2 ‒ Emergence de mutation de résistance à INNTI (K 101 K/E) chez 1 patient ‒ Poursuite ARV, n = 2 ‒ Pas de mutation SWORD Llibre JM. Lancet. 2018 ; 391: 839 -49

80 Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV Patiente avec émergence de mutation de résistance à INNTI § Femme de 41 ans – ARN VIH avant traitement > 2 millions c/ml ; 1 er traitement ARV : TDF/FTC/EFV – Randomisée sous DTG + RPV – Episode documenté de non-observance avant S 36 K 101 K/E sur le génotype (fold change RPV = 1, 2) ; ARN VIH, c/ml Phénotype : sensible à RPV 10, 000 1, 059, 771 1, 000 100, 000 1018 1, 000 10 <50 Screening J 1 <50 S 4 <50 S 8 <50 S 12 <50 S 24 S 36 S 39 <50 S 45 Réobtention ARN VIH < 50 c/ml sous DTG + RPV SWORD Llibre JM. Lancet. 2018 ; 391: 839 -49

Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV Evénements indésirables, % DTG + RPV n = 513 Poursuite ARV n = 511 Evénements indésirables liés au traitement Grade 1 -2 Grade 3 -4 17 2 2 <1 Evénements indésirables graves 5 4 4, 1 (n = 21 *) n=9 0, 6 (n = 3) n=1 10 8 5 6 3 10 5 7 5 6 Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement Evénements indésirables du SNC Evénements indésirables chez ≥ 5 % des patients Rhinopharyngite Céphalées Infections des voies aériennes supérieures Diarrhée Douleurs dorsales * (certains patients ont présenté plus d’ 1 EI) ; anxiété (n = 4), dépression (n = 3), insomnie (n = 2), humeur dépressive (n = 1), céphalées (n = 1), attaque de panique (n = 1), idées suicidaires (n = 1), tremblements (n = 1), toxicité hépatique médicamenteuse (n = 1), pneumonie éosinophile aiguë (n = 1), distension abdominale (n = 2), dyspepsie (n = 2), ulcère gastro-duodénal (n = 1), hémorragie gastro-intestinale (n = 1), pancréatite aiguë (n = 1), maladie de Hodgkin (n = 1), Kaposi (n = 1), lymphome plasmatique (n = 1) SWORD Llibre JM. Lancet. 2018 ; 391: 839 -49

Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV Lipides à jeun à J 0 et à S 48 DTG + RPV mg/dl 200 185, 9 186 187, 6 188, 1 Poursuite traitement ARV J 0 S 48 5 4 150 133, 1 3, 8 3, 7 132, 0 133, 1 121, 3 107, 1 108, 3 107, 3 3 100 2 52, 7 54, 2 50 53, 6 54, 9 1 0 SWORD Cholestérol total HDLcholestérol LDL-cholestérol, Triglycérides calculé 0 Rapport cholestérol total: HDL-cholestérol Llibre JM. Lancet. 2018 ; 391: 839 -49

Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV § Conclusion à S 48 – Chez les patients infectés par le VIH-1, contrôlés virologiquement, le switch pour l’association de la bithérapie DTG + RPV, en 1 prise par jour, a mis en évidence une efficacité élevée et était non inférieur à la poursuite de la trithérapie antérieure – La tolérance de DTG + RPV était conforme à leur fiche produit respective – Le switch avait un effet neutre sur le plan lipidique, avec amélioration des paramètres du turn over osseux SWORD Llibre JM. Lancet. 2018 ; 391: 839 -49

90 Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV ARN VIH < 50 c/ml à S 100, ITT snapshot % 100 95 95 89 93 80 DTG + RPV (n = 513) 60 Poursuite ARV (n = 511) 40 20 0 J 0 -S 48 J 0 -S 100 Switch différé DTG + RPV S 52 -S 100 (n = 477) • Echec virologique confirmé : 2 mesures consécutives d’ARN VIH ≥ 50 c/ml, avec ARN VIH ≥ 200 c/ml sur l’échantillon de confirmation – 10/990 (1 %) patients sous DTG + RPV entre J 0 et S 100 – Pas d’émergence de mutation de résistance aux INI – Emergence de mutation de résistance aux INNTI : 3/10 SWORD Aboud M, IAC 2018, Abs. THPEB 047

91 Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV Echecs virologiques sous DTG + RPV entre J 0 et S 100, n = 10 * Mutations de résistance Echec Schéma ARV antérieur ARN VIH, c/ml Génotype ADN pré-inclusion Génotype plasma à l’échec INNTI INI Fold Change S 24 EFV/TDF/FTC 88 ; 466 0 G 193 E DTG : 1, 02 S 36 EFV/TDF/FTC 1059 ; 771 0 0 K 101 K/E 0 RPV : 1, 21 S 64 DTG/ABC/3 TC 833 0 N 155 N/H, G 163 G/R ? Echec amplification NF S 76 ATV/ABC/3 TC 79 NF NF - S 88 DTG/ABC/3 TC 278 0 0 E 138 E/A 0 RPV : 1, 61 DTG : 0, 72 S 88 RPV/TDF/FTC 147 NF NF NR NR - S 100 EFV/TDF/FTC 651 K 101 E, E 138 A G 193 E K 101 E, E 138 A, M 230 M/L Echec amplification RPV : 31 DTG : NF S 100 ATV/r/TDF/FTC 280 0 0 - * Résultats disponibles pour 8/10 patients SWORD En rouge : mutations émergentes Aboud M, IAC 2018, Abs. THPEB 047

90 Etudes SWORD 1 & 2 : switch pour DTG + RPV Evénements indésirables à S 100, % DTG + RPV n = 513 J 0 -S 100 DTG + RPV différé n = 477 S 52 -S 100 Evénement indésirable lié au traitement 20 12 Evénement indésirable lié au traitement chez ≥ 2% Céphalées Nausées 2 2 2 1 Evénement indésirable grave 11 6 7 (n = 34 *) 2, 3 3 (n = 15 *) 1, 0 Arrêt pour événement indésirable Troubles psychiatriques • Evénements indésirables conduisant à l’arrêt de DTG + RPV : 49/990 (5 %) à S 100 • • SWORD dont 17 pour événements psychiatriques : idées suicidaires (n = 5), suicide (n = 1), anxiété (n = 4), dépression (n = 5), humeur dépressive (n = 1), insomnie (n = 5), cauchemar (n = 1), trouble affectif (n = 1), aboulie (n = 1), état confusionnel (n = 1), perte de libido (n = 1) Biomarqueurs : osseux, inflammation et athérogènèse : stables entre S 48 et S 100 sous DTG + 3 TC Protéinurie tubulaire rénale (RBP/créatininurie et b 2 M/créatininurie) : amélioration maintenue dans le groupe switch immédiat à S 100 Aboud M, IAC 2018, Abs. THPEB 047