Switch pour INSTI INNTI Switch pour DTG RPV

Switch pour INSTI + INNTI § Switch pour DTG + RPV ‒ Etudes SWORD § Switch to CAB LA + RPV LA IM ‒ Etude LATTE-2

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM § Schéma d'étude Naïfs d'ARV > 18 ans ARN VIH > 1 000 c/ml CD 4 > 200/mm 3 Ag HBs négatif ALAT < 5 LSN Clairance créatinine > 50 ml/min Induction (oral) Randomisation 2: 2: 1 Maintenance (si ARN VIH < 50 c/ml à S-4 et J 1) CAB 600 mg IM + RPV 900 mg IM Q 8 S * (n = 115) CAB 30 mg QD + ABC/3 TC CAB 400 mg IM + RPV 600 mg IM Q 4 S ** (n = 115) (n = 309) CAB 30 mg QD + ABC/3 TC QD (oral) (n = 56) S-20 S-4 : ajout de RPV 25 mg QD oral J 1 S 32 S 48 S 96 * CAB IM, dose de charge 800 mg à J 1 et 600 mg à S 4 ** CAB IM, dose de charge 800 mg à J 1 Q 8 S : injection toutes les 8 sem. ; Q 4 S : injection toutes les 4 sem. Phase d’induction : HIV RNA < 50 c/ml (ITT-E) après 20 semaines = 91, 3 % ; arrêt chez 18/309 patients, dont 6 pour événement indésirable et 2 pour manque d’efficacité § Objectif – Primaire : % ARN VIH < 50 c/ml à S 32 de la phase de maintenance : sélection du schéma IM pour les études de phase III (confirmation du schéma sur l'analyse à S 48) ; tolérance LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM Caractéristiques a l'inclusion (ITT exposés en maintenance) Q 8 S IM (n = 115) Q 4 S IM (n = 115) CAB oral (n = 56) Age médian, années 35 36 35 Femme, % 7 5 18 Afro-américain, % 15 10 27 Classe C CDC, % <1 2 0 ARN VIH, log 10 c/ml, médiane 4, 4 4, 5 4, 3 CD 4/mm 3, médiane 449 499 517, 5 4 (3, 5 %) 1 1 1/1 11 (9, 6 %) 0 7 1/3 6 (10, 7 %) 1 1 2/2 1 0 1 3 1 2 3 0 3 Arrêt avant S 48, n (%) Manque d’efficacité Evénement indésirable Retrait de consentement / Autre Arrêt entre S 48 et S 96, n (%) Evénement indésirable Retrait de consentement LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM Critère principal : ARN VIH < 50 c/ml à S 32 (analyse snapshot, ITT-ME) 100 % 95 94 91 Q 8 S IM (n = 115) Q 4 S IM (n = 115) CAB oral (n = 56) 80 Différence (IC 95 %) Oral Intramusculaire Q 8 S 60 3, 7 - 4, 8 40 12, 2 ‒ 10 % 20 4 0 Succès virologique <1 4 Non réponse virologique <1 5 + 10 % Q 4 S 5 2, 8 Pas de donnée virologique 11, 5 - 5, 8 ‒ 10 % 0 + 10 % Non infériorité des 2 schémas IM vs CAB PO LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM ARN VIH < 50 c/ml à S 48 et S 96 (analyse snapshot, ITT-ME) % 100 S 48 S 96 92 91 89 94 Q 8 S IM (n = 115) Q 4 S IM (n = 115) Oral (n = 56) Différence, % (IC 95 %) Oral Intramusculaire 87 84 Q 8 S S 48 80 13 14 8 7 20 § § § - 0, 6 ‒ 10 % 40 0 10 - 6, 6 S 96 60 2, 9 <1 Succès virologique 2 4 0 2 Non réponse virologique <1 9 2 Pas de donnée virologique W 96 - 7, 6 2, 0 3, 0 - 8, 4 ‒ 10 % 20, 5 + 10 % Q 4 S W 48 12, 6 0 11, 6 14, 4 + 10 % Non infériorité des 2 schémas IM vs CAB po, à S 48 et S 96 Taux de succès inférieur avec Q 4 S (vs Q 8 S) à S 96, dû à plus d’arrêt pour EI (9 vs 1) Echec virologique : 1 dans bras po (absence de résistance), 2 dans bras Q 8 S (émergence de résistance à l’échec : K 103 N, E 138 G, K 238 T (INNTI) + Q 148 R (INI) chez 1, R 269 R/G chez 1 LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM Non réponse virologique et absence de donnée virologique (analyse snapshot) à S 96 Q 8 S IM (n = 115) Q 4 S IM (n = 115) Oral (n = 56) 2 1 patient avec ARN VIH 87 c/ml à S 96; 1 patient avec blips répétés puis échec (ARN VIH : 90 -151 c/ml entre S 72 -S 96) 0 0 1 (rebond > 400 c/ml à S 4) 0 1 2 56 c/ml à S 4 avec intolérance aux injections ; ARN VIH > 400 c/ml à S 48, décision du clinicien 0 0 Arrêt pour EI 1 9 *, (7/9 avant S 48) 2 ** (à S 36) Arrêt pour autre raison 1 5 *** 6 **** Donnée manquante mais toujours dans l’étude 0 1 (ARN VIH < 40 c/ml à toutes les visites) 0 ARN VIH non < 50 c/ml Arrêt pour manque d’efficacité Arrêt pour autre raison, avec ARN VIH non < 50 c/ml * Eruption cutanée, n = 1, toxicité hépatique, n = 1, allongement QT, n = 1, thrombose veine mésentérique, n = 1, vascularite Churg-Strauss, n = 1, épilepsie entraînant le décès, n = 1, psychose, n = 1, dépression, n = 1, hépatite C, n = 1 ** Hépatite C aigüe, n = 1, toxicité hépatique, n = 1 *** Retrait consentement, n = 3 ; déviation au protocole, n = 2 **** Retrait consentement, n = 5 ; perdu de vue, n = 1 LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM Analyse ITT, snapshot S 160 Q 8 S * n = 115 Q 4 S** n = 115 Q 8 S extension *** n = 34 Q 4 S extension *** n = 10 ARN VIH < 50 c/ml 90 % 83 % 97 % 100 % Non réponse virologique (ARN VIH ≥ 50 c/ml) ARN VIH > 50 c/ml Interruption pour non efficacité Interruption pour autre raison avec CV ≥ 50 c/ml 4% <1% 3% 0 0 0 Pas de donnée virologique Interruption pour événement indésirable ou décès Interruption pour autre raison 5% <1% 4% 17 % 10 % 7% 0 0 0 * Q 8 S : CAB LA 600 mg + RPV LA 900 mg IM ; ** : Q 4 S: CAB LA 400 mg + RPV LA 600 mg IM ** Schéma per os switché après S 96 pour phase d’extension LA IM (choix schéma fait par le patient + investigateur) § § LATTE-2 Arrêt pour événement indésirable entre J 1 et S 160: Q 8 S = 3% vs Q 4 S = 10% Pas d’échec virologique entre S 48 et S 160 (2 échecs virologiques bras Q 8 S entre J 1 et S 48) Différence taux succès entre Q 8 S et Q 4 S due à des raisons non virologiques Les 2 schémas Q 8 S et Q 4 S sont évalués dans les essais de phase 3 Margolis DA. HIV Glasgow 2018, Abs. P 118

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM Evénements indésirables et anomalies biologiques (ITT, phase de maintenance J 0 -S 96), % Q 8 S IM (n = 115) Q 4 S IM (n = 115) Oral (n = 56) 3 3 3 2 6 3 3 3 0 4 0 2 Evénements indésirables de grade 3 -4, sauf RSI Liés au traitement 11 2* 16 4 ** 7 2 Evénements indésirables graves (aucun lié au traitement) 10 10 13 Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement 2 7 2 Anomalies biologiques de grade 3 -4 19 29 21 Réactions au site d’injection (RSI) *** J 1 S 8 S 48 S 96 85 48 37 31 88 40 30 28 Evénements indésirables liés au traitement, sauf RSI Fièvre Céphalées Syndrome grippal Asthénie - * Syndrome grippal, n = 1, frissons et douleurs, n = 1 ** Syndrome grippal, n = 1, éruption cutanée, n = 1, dépression, n = 1, allongement QT, n = 1 *** RSI = douleur (66 %), nodules (8 %), gonflement (6 %), prurit (6 %), résolutives en moins de 7 jours : 89 % LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM 100 Incidence globale des réactions au site d’injection, entre J 1 et S 96 (% patients avec RSI) 88 84 Q 8 S IM Q 4 S IM 80 57 60 38 40 42 46 40 50 46 35 31 28 35 31 38 29 S 28 S 32 29 45 32 30 37 31 33 29 31 28 S 48 S 64 S 72 S 96 111 110 109 104 102 103 101 30 20 0 J 1 S 4 S 8 Q 8 S IM 115 114 Q 4 S IM 115 115 n à visite § § § S 12 S 16 S 20 113 114 112 S 24 112 111 109 S 36 112 109 107 S 40 S 44 111 107 105 99 % des RSI étaient minimes (84 %) ou modérées (15 %) Durée médiane des RSI : 3, 0 jours dans chaque groupe, et 89 % étaient résolutives en moins de 7 jours RSI les plus fréquentes : douleurs (66 %), nodules (8 %), gonflement (6 %) et prurit (6 %) Le % de patients présentant des RSI diminuait au cours du temps : 86 % à J 1, 35 % à S 48, et 30 % à S 96 2/230 patients (< 1 %) ont arrêté le traitement pour RSI (les 2 dans groupe Q 8 S) LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM Pharmacocinétique (moyenne + DS concentration plasma (mg/ml) 100 1 000 CAB RPV Q 4 S Q 8 S IC 90 -AP 25 mg PO Cτ Q 4 S Q 8 S 10 100 1 CI 90 -AP 10 mg PO Cτ 30 mg PO Cτ Q 8 S : 7/9 patients avec non-réponse virologique à S 48 avaient Cτ RPV dans le 25ème quartile inférieur 0, 1 10 01 4 8 Moyenne (IC 95 %) Cτ à S 48 x fois IC 90 -AP 12 16 20 24 28 Semaine 32 36 40 44 48 01 4 8 12 Q 8 S Q 4 S Oral 2, 58 (2, 4 - 2, 8) 1, 46 (1, 3 - 1, 6) 4, 47 (3, 9 - 5, 2) Moyenne (IC 95 %) Cτ à S 48 16 19 27 x fois IC 90 -AP 16 20 24 28 Semaine 32 36 40 44 48 Q 8 S Q 4 S 94, 64 (86, 6 - 103, 4) 64, 48 (60, 0 - 69, 3) 8 5 Cτ, concentration résiduelle; CI 90 -AP, concentration inhibitrice 90 % ajustée sur les protéines LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM Evaluation satisfaction par les patients (questionnaire HIVTSQs) % 100 80 3 2 2 4 <1 14 100 1 <1 10 15 21 % 80 7 9 2 4 11 60 60 35 40 40 20 20 0 76 85 Q 4 S (n = 100) Q 8 S (n = 108) 76 0 CAB + ABC/3 TC oral (n = 46) CAB LA + RPV LA IM Très satisfait LATTE-2 88 89 Q 4 S (n = 100) Q 8 S (n = 108) 43 CAB + ABC/3 TC oral (n = 46) CAB LA + RPV LA IM 6 5 4 3 2 1 0 Pas du tout satisfait Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.

Etude LATTE-2 : switch pour cabotegravir LA + rilpivirine LA IM § Conclusion – Les résultats montrent le succès pour maintenir un taux d’ARN VIH < 50 c/ml avec des injections IM de CAB + RPV LA, réalisées toutes les 4 ou 8 semaines – Trois patients ont présenté un échec virologique défini au protocole durant la phase de maintenance • Q 8 S (n = 2), CAB oral (n = 1) ; 1 patient du groupe Q 8 S avec émergence de résistance à RPV et CAB, et 1 patient du groupe Q 8 S avec émergence de mutation mineure sur l’intégrase – Tolérance des injections • La majorité des RSI étaient des douleurs de grade 1 ou 2, avec une durée médiane de 3 jours • Peu de patients ont présenté des RSI conduisant à l’arrêt, avec un taux toutefois plus élevé dans le bras Q 4 S • Satisfaction globalement élevée – Sélection de dose • Le schéma Q 4 S entrainait des taux plus faibles de non réponse, avec une tolérance similaire que le schéma Q 8 S à S 48 • Le schéma Q 4 S a été sélectionné pour les études de phase III LATTE-2 Margolis DA. Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101): 1499 -1510.