Svnproblemer og RLS Poul Jennum Professor overlge dr

Søvnproblemer og RLS Poul Jennum, Professor, overlæge, dr. med. Dansk Center for Søvnmedicin Amtssygehuset i Glostrup

Poul Jennum: • Læge fra 1983, speciale: neurologi, klinisk neurofysiologi • Professor ved Københavns Universitet, overlæge ved Dansk Center for Søvnmedicin, Glostrup Hospital • Aktuel forskning omfatter: søvnregulering, neurodegenerative sygdomme (Parkinsonisme, narkolepsi, hereditære sygdomme), vejrtrækningsproblemer under søvn • Interessekonflikter: min forskning er ud over offentlig forskningsstøtte, støttet af Lundbeck fonden, Nordea fonden, Respironics research foundation

Søvn Hvile

Adfærd søvn-vågen Hobson A. Nature 2005, 437, 1254 -6

Polysomnografi • • • Hjerneaktivitet (EEG) Øjenbevægelser (EOG) Muskelbevægelser (EMG) Hjertefrekvens og vejrtrækning Andre

Vågen-søvn

Søvnens struktur

Søvn og vågen reguleres af et komplekst samspil i hjernen • • • Aktiv Kompleks Reguleres af specifikke hjerneregioner: • • Thalamus Hypothalamus Hjernestammen Involverer forskellige neuronale grupper Formålet delvis forstået Essentiel Sammensat af to forskellige stadier: REM and NREM sleep Hung & Mignot. Bioassays 2001; 23: 397 -408, Saper, Scammell & Lu. Nature 2005, 437: 1257 -63

Kontrol af vågenhed: det retikulære aktiverende system DA VLPO = Ventrolateral preoptic nucleus; TMN = Tuberomammillary nucleus; LDT = laterodorsal tegmental nucleus; PPT = pedunculopontine tegmental nucleus; LC = locus coeruleus; Ach = acetylcholine; NA = noradrenaline; 5 -HT = serotonin; HIST = histamine; Gal = galanine Saper CB, et al. Trends Neurosci 2001; 24: 726 -31

Hjernens kontrol af Søvn VLPO = Ventrolateral preoptic nucleus; TMN = Tuberomammillary nucleus; LDT = laterodorsal tegmental nucleus; PPT = pedunculopontine tegmental nucleus; LC = locus coeruleus Saper CB, et al. Trends Neurosci 2001; 24: 726 -31

Søvn-vågen flip-flop vippen SLEEP VLPO WAKE Arousal-promoting centres VLPO = Ventrolateral preoptic nucleus

The Flip-flop hypothesis Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Clifford B. Saper, Thomas E. Scammell & Jun Lu. Nature 2005, 437: 125763

Hvorfor sover vi? • • Fordi det er nødvendigt! Genopbygningsteorien • Energibevarelse • Mentalt – konsolidering af hukommelse • Synaptisk og neuronal netværk teori • • Termoregulation Øge livslængden • • For at genopbygge kroppen (restitution) For at skabe nyt væv og vækst (anabolisme) • • Små dyr, neonatalperiode (stor legemsoverflade/legemsvægt) Arktiske dyr • • Sortering af indtryk til hukommelse Emotional regulation • For at varetage funktionel opbygning af neuroner og netværk Søvn varetager – i lighed med dagfunktion – en kompleks og biologiske forskelligartet funktion

Vedvarende forstyrrelse af søvn • Opstår ved tilstande med gentagen forstyrrelse af søvn/kort søvn • • • Dagtræthed og søvnanfald Humørændringer Hukommelses og koncentrationsbesvær Trafikuheld Forbundet med ændring i metabolisme, immunologiske forhold, sygelighed og dødelig

ICSD 2, 2005 En international klassifikation med knap 100 diagnoser, hovedgrupper: • Insomnier • Søvnrelaterede respirationssygdomme • Hypersomnier ikke betinget af respirationssygdomme • Forstyrret døgnrytme • Parasomnier • Søvnrelaterede bevægesygdomme • Andre søvnrelaterede sygdomme og tilstande

Insomni definition En tilstand med klager over besvær med at falde i søvn, sove igennem eller vågne for tidligt

Psykofysiologisk insomni • Søvnbesvær, der skyldes indlært (konditioneret) insomni uden der kan dokumenteres medicinsk eller psykiatrisk årsag hertil, varighed mere end 4 uger • Polysomnografiske mål: • Oftest normal undersøgelse, evt. • Kort søvntid • Fragmenteret søvn • Ikke tegn til anden sygdom

Idiopatisk insomni • Søvnbesvær, der typisk starter i barnealderen uden sikker kendt årsag, varighed mere end 4 uger • Er hyppigt associeret til familiær forekomst • Polysomnografiske mål: • Oftest normal undersøgelse, evt. • Kort søvntid • Fragmenteret søvn • Ikke tegn til anden sygdom

Psykiatrisk og medicinsk årsag til søvnbesvær • Psykisk sygdom • Depression, skitzofreni • Medicinske sygdomme • Stofskifte-, hjerte-, lunge-medicinske • Neurologiske sygdomme • Parkinsonisme, narkolepsi, • Lægemidler • Blodtryksregulerende, kortisol, sovemidler m. v.

Insomni behandling 1) 2) 3) 4) 5) 6) Identificer årsagen Behandl primærårsagen (hjerte-kar sygdom, smerter, depression, søvnapnø, neurologisk sygdom) Udeluk sekundære årsager (eks. medicin) Søvn hygiejne 1) Regelmæssig døgnrytme 2) Fysisk og psykisk aktivering Kognitiv adfærds terapi Hvis behandling med hypnotika (yderst begrænset indikation): 1) kortvirkende hypnotika (T½: 2 -4 t) med selektiv effekt og formentlig få bivirkninger 2) behandlingsvarighed < 1 -3 uger 3) pulsbehandling (3 -4 d/uge) 4) melatonin

Hvad er obstruktiv søvnapnø? Ophævet/nedsat luftgennemstrømning lokaliseret til øvre luftvej på grund af komplet eller partiel blokkering

Søvnapnø ses bl. a. ved • Hjerne • • Nerve-muskel sygdomme Sygdomme i vejrtrækningsapparatet • • • Overvægt Lokale forhold i luftvejen Medicin, alkohol m. v. • • • Blodprop I hjernen) Parkinsonisme og tilsvarende sygdomme Skader I rygmarv og hernestamme • Kronisk bronchit

Symptomer • • • Mand: kvinde ratio=2: 1 Forekomst 2 -4% Almindelig hos alder 30+ Overvægt hos cirka 50% Søvnanfald og træthed Snorken Nocturi Hovedpine Impotens Gastroesophegal reflux)

Konsekvenser af vejtrækningsproblemer • • • Træthed Hukommelsesforstyrrelser Hjerte-kar problemer Familiære, sociale og erhvervs- problemer Trafikulykker

Behandling • • CPAP (I-II) Intervention (V-IV) • Vægtreduktion • livsstil (rygning, alkohol, medicin) • • Tandskinner (II-III) Kirurgisk (IV-III):

Narkolepsi er en neurologisk sygdom der karakteriseres ved Kliniske karakteristika • Hypersomni • Katapleksi • Hypnogoge og hypnapompe hallucinationer • Søvnparalyse Associerede symptomer: depression, kognitive forstyrrelser, ADHD lignende symptomer Hyppighed: 0. 1 -2% Debut: 7 -20 års alderen • Relateret til visse vævstyper • Skyldes blandt anden en destruktion af ventralt placerede hypokretiner neuroner i hypothalamus medførende nedsat CSV-hypocretin eller postsynaptisk receptordefekt

Rastløse ben

Diagnostiske kriterier • Et påtrængende behov for at bevæge benene, sædvanligvis ledsaget af ubehagelige følelser i benene. Undertiden kan arme eller andre legemsdele være involveret. • Symptomerne begynder eller forværres ved inaktivitet. • Symptomerne reduceres eller ophører ved bevægelse. • Symptomerne udviser døgnrytme: forværres om aftenen og/eller om natten. The international restless legs syndrome study group, 2003.

Sensoriske symptomer ved RLS • Dybtliggende, ej overfladiske • Fornemmelse af bevægelse indeni benet • Smertefulde hos ca. 50%

Symptomlokalisation • Debut af symptomer i UE, men lejlighedsvis spredning til andre legemsdele • Symptomer i OE hos 34 -50% • Hos flertallet er der maksimum af symptomerne mellem klokken 20 -04

Kliniske træk der støtter diagnosen • • • Familiær tilbøjelighed Kronisk forløb Søvnforstyrrelser PLMS Normal somatisk og neurologisk undersøgelse • Effekt af behandling med dopaminerge lægemidler

PLMS definition • • Benbevægelser under non-REM søvn, ofte med dorsal fleksion i 1. tå og ankelleddet samt fleksion i knæ og hofter Varighed 0, 5 -5 sekunder Periodiske, dvs. forekommer i grupper af minimum 4 Index på mere end 5 pr. time abnormt

RLS versus PLMS • RLS er et symptom • 80 % af patienter med RLS har PLMS • PLMS er et elektromyografisk fund • 30% af patienter med PLMS har RLS • PLM ses også ved bl. a. narcolepsi, REM sleep behavior disorder og søvnapnø

PLM vs andre bevægeforstyrrelser • • • Leg movements Moving toes Andre periodiske bevægeforstyrrelser (f. eks. Parkinsons sygdom, HSP, Ataksi): • • • Komplekse bevægelser Myoklonier Kramper

Periodiske benbevægelser 1 min

Hvad kommer først: LM →arousal eller arousal → LM?

LM associeret med arousals/vækning og sympatisk aktivering (cyclic alternating pattern)

RLS årsager • Primær (idiopatisk) • Sekundær • Relateret til neurologisk eller medicinsk sygdom • Medicininduceret

Primær RLS • Familieanamnese hos 40 -60 % af patienterne • Autosomal dominant arvegang • Loci på kromosom 12 og 14 er foreslået • Debut ofte tidlig • Symptomudvikling snigende • Forværring under graviditet • Alkohol sensitivitet

Sekundær RLS • • • Graviditet (ses hos op til 27% af gravide) Jernmangel Folat, B 12 -mangel Nyresygdom (20 -40% af dialysepatienter) Neurodegenerative sygdomme • Især extrapyramidale – PD, MSA • Machado-Joseph (SCAIII), andre Svag korrelation: • Diabetes mellitus • Rheumatoid arthrit • Medullær skade (kan have PLM) • Perifer neuropati (inklusiv specifikke undertyper: amyloid eller cryoglobulinemi)

Sekundær RLS • • • Tricykliske antidepressiva SSRI Antipsykotika Antihistaminer Antiemetika Calcium antagonister

Patofysiologi • Basalganglier • Reduceret D 2 R (dopamin 2 receptor) binding i SPECT studier • Reduceret optag af [18 F]dopa i corpus striatum • Jern metabolisme • Jernmangel og jernmangelanæmi hyppigt associeret til RLS • Nedsat jernkoncentration i spinalvæske og sv. t. substantia nigra og putamen dokumenteret ved autopsi og MR studier. • Jern co-faktor for tyrosinhydroxylase, der medvirker i dopaminsyntesen. Adler, Allen et al. 2003

Udredning • • Anamnese: • symptomer, varighed, hyppighed, intensitet, andre søvnrelaterede problemer (snorken, motoriske og adfærdsmæssige), symptomer i dagtiden (søvnighed), andre medicinske/ neurologiske sygdomme, medicin. Laboratorie undersøgelser: • hæmoglobin, jern, ferritin, transferrin, glucose, nyreparametre, evt. magnesium, B 12, folat Evidente & Adler, 1999; Allen & Earley, 2001; Earley, 2003; National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group of Restless Legs Syndrome, 2000; Michaud, Paquet, Lavigne, Desautels, & Montplaisir, 2002

Udredning • Neurofysiologiske undersøgelser: • Polysomnografi • Nerveledningsundersøgelse/EMG • Vaskulær sygdom • Perifer blodtryksmåling • Radikulopati • Billeddiagnostik af columna

Behandling Symptomatisk Mål: 1. Bedre subjektive gener i form af RLS symptomer, søvnforstyrrelser og/ eller dagtræthed 2. Reducere natlige bevægeforstyrrelser

Behandling • Behandling af eventuelt udløsende årsag • Non-medikamentel • Medikamentel

Behandling • Behandling af udløsende årsag (evidensniveau IV-V) • Jernsubstitution ved ferritin under 50 mkg/L • B 12, folat • Magnesium • Medicinsanering

Behandling • Non medikamentel IV-V) • • • (evidensniveau Regelmæssig fysisk aktivitet Mental aktivitet Varme/kolde bade Undgå nikotin, koffein Regelmæssig søvnrytme

Behandling • Medikamentel • • Dopaminerge præparater Antiepileptika Opioider Benzodiazepiner

Behandling • Dopamin agonister (evidensniveau I-II): • • • Levodopa + decarboxylasehæmmer 200 -800 mg. Pramipexol 0, 088 -0, 36 mg. Ropinirol 0, 25 -2 mg. Pergolid 0, 25 -0, 75 mg. Bromokriptin 7, 5 mg Bivirkninger: augmentation/forstærkning, rebound, kvalme, opkastning, svimmelhed, hovedpine

Dopaminerge lægemidler • Reducerer RLS symptomer • Øger søvnkvalitet • Reducerer PLMs • Men ikke alle patienter har effekt • Der kan også være bivirkninger