Surveillance biologique des nouveaux anticoagulants Jacqueline Conard 1

Surveillance biologique des nouveaux anticoagulants Jacqueline Conard 1, 2, MM Samama 1 Hématologie Biologique Hôtel-Dieu-Cochin 1, Saint-Joseph 2, Paris

Cible Facteurs vitamine-K dépendants Thrombine Anti-Xa Les différents anticoagulants Voie IV HNF Hirudine HNF Voie sc HNF HBPM très faible HNF HBPM Pentasaccharide Idraparinux Idrabioparinux Voie orale Dabigatran (Pradaxa) … Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis), Edoxaban …. AVK

AVK • Prescription chez de très nombreux patients pendant de très longues périodes • Traitement familier pour tous les médecins • Délai d’action connu (environ 2 jours) • Persistance de l’action après arrêt • En cas d’hémorragie vitamine K facteurs de coagulation activés

Surveillance biologique des AVK • INR indispensable – Pour vérifier la prise du médicament – Pour recher un surdosage en cas d’hémorragie – Avant chirurgie ou geste invasif • INR nécessite prises de sang régulières – contrainte pour le patient – utile pour le médecin

Groupe AVK de l’étude RE-LY dans fibrillation atriale INR 2. 0 à 3. 0 : 44 à 77% du temps Wallentin, 2010

Nouveaux anticoagulants oraux But : remplacer les HBPM et les AVK Avantage : Pas de surveillance biologique

Dabigatran Pradaxa Action Anti-IIa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Anti-Xa (anti-thrombine) Biodisponibilité 6. 5 % 80 % 50% Elimination rénale Demi-vie > 80 % 33% 25% 6 -10 h 7 -11 h 8 -14 h NON NON Inhibit. P-gp Amiodarone Inhib. P-gp et CYP 3 A 4 NON NON dialyse Fractions coag Influence alimentation médicaments Antidote

Les NOAC se rapprochent de l’antithrombotique idéal • Voie orale et action rapide mais ½ vie courte • Fenêtre thérapeutique large • Rapport Bénéfice/Risque élevé efficacité ≥ , risque hémorragique (mais existe) • Absence d'interférence alimentation et de co-médications ± • Mais élimination rénale : risque d’accumulation • Pas d’antidote spécifique disponible Études en cours

Pas de surveillance biologique régulière est un avantage MAIS : • En cas de saignement : – surdosage du nouvel anticoagulant ? – correction après dialyse, administration de facteurs activés ? • Prise effective du médicament – En cas de récidive de thrombose ? – En cas de relais des AVK par nouvel anticoagulant ? • En cas de chirurgie ou de geste invasif en urgence ? • Accumulation en cas d’insuffisance rénale progressive ?

Tests biologiques et nouveaux anticoagulants v Ne plus avoir besoin de tests biologiques pour adapter le dose, représente une simplification appréciable… v Toutefois, ces nouveaux médicaments mériteraient d’être assortis de tests non pas de surveillance mais de contrôle de l’hypocoagulabilité par exemple en cas d’accidents thrombo-embolique ou surtout hémorragique A. Vacheron. Lettre de l’Académie Nationale de Médecine

Extrait de l’article paru dans Le Monde, 4 nov. 2011 « Il est probable qu’avec la généralisation de l’emploi de ces médicaments, des tests seront développés qui permettront de vérifier de façon ponctuelle que le traitement est bien suivi et bien adapté. Tout un ensemble de questions demeurent à explorer en termes de surveillance, de respect des prescriptions et d’effets secondaires pouvant émerger quand il n’y aura plus 40 000 patients traités, mais 400 000 ou 4 millions. » G. Steg

Influence sur les tests de coagulation • T Quick (dim TP) Dabigatran Rivaroxaban Anti-thrombine Anti-Xa + ++ • INR + ++ • TCA ++ + • Temps ++ Normal • Anti-Xa Normal ++ • Anti-IIa ++ Normal de thrombine ou Temps d’écarine

Influence of anticoagulants on thrombophilia assays From Helen Mani, Carola Wagner, Edelgard Lindhoff-Last SIEMENS Diagnostics

Tests de coagulation sous Dabigatran 150 mg x 2 Test Augmentation du risque de saignement APTT > 80 sec avant prise Tps de base x 2 à 3 Tps Thrombine dilué > 60 sec (N 28 -34 sec) (Hémoclot) INR Non applicable Tps d’Ecarine Tps de base x 3 à 4 Huisman, 2012

Corrélation entre l’Hémoclot TT® et les concentrations de dabigatran après administration de 220 mg d’étexilate de dabigatran à des volontaires sains Joanne van Ryn et al, Thromb and Haemostasis 103. 6/2010

PT rivaroxaban with 6 different thromboplastins MM. Samama, C. Guinet, L. Leflem, F. Depasse

TCA avec différents réactifs sous rivaroxaban

Dabigatran 150 mg sd PTH (Bistro Ib) Stangier J Clin Pharmacol 2005 45: 555 CV (%) de la concentration plasmatique de dabigatran, 12 h après 150 mg: PETRO-EX: 91 %, RELY: 81 % , BISTRO II: 87 %

Impact des nouveaux anticoagulants sur les tests de coagulation • Allongement du TQ et du TCA. • Allongements variables selon les réactifs utilisés. • Influence du délai prise du médicamentprélèvement • Retentissement sur de nombreux tests de coagulation (ex. recherche thrombophilie) • Variations interindividuelles.

Calibration anti-Xa rivaroxaban avec 4 plasmas calibrés (ng/m. L) Temps plasma calibré Temps patient Samama et al, 2012

Accident hémorragique sous Dabigatran Femme de 84 ans (40 kg) admise aux urgences pour douleur abdominale et hémorragies rectales depuis 3 jours Sous Amiodarone et Dabigatran 75 mg x 2 depuis 4 mois pour FA A l’admission Cockroft 32 ml/min, TP > 60 sec, TCA très allongé Hémorragie rectale massive après évacuation d’un fécalome suivie d’arrêt cardiaque et de décès Taux de Dabigatran 5, 6 µg/ml (valeur attendue 0, 03 à 0, 3) Legrand et al, Arch Intern Med 2011

Point d’information : Afssaps 26 avril 2012 • Pas d’argument pour changer le traitement d’un patient stabilisé sous AVK. • Des accidents hémorragiques graves ayant été rapportés : – Évaluer le risque hémorragique avant toute prescription : fonction rénale, âge > 75 ans, faible poids corporel, comorbidités, interactions médicamenteuses (vérapamil et dabi) – Etre attentif lors des relais par AVK, association à des antiplaquettaires, comorbidités, polymédication – Evaluer la fonction rénale au moins 1 fois/an, plus souvent dans les situations à risque.

Conclusion • Pas de surveillance biologique en routine • Pouvoir disposer de tests en cas de : – chirurgie ou geste invasif en urgence – syndrome hémorragique – contrôle de l’observance • Intérêt d’un TCA normal • Avoir des tests quantitatifs simples, réalisables dans tous les laboratoires • Connaître les valeurs attendues Absence de tests disponibles + pas d’antidote prudence