SULFONAMIDY Pierwsza grupa lekw speniajca kryteria rodka skierowanego

SULFONAMIDY

Pierwsza grupa leków, spełniająca kryteria środka skierowanego przeciwko bakteriom i nie szkodzącego człowiekowi?

Podział sulfonamidów • Sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i szybko wydalane przez nerki. leczenie zakażeń układu moczowego: sulfafurazol, sulfadimidyna, sulfakarbamid, sulfatiazol – w kroplach, w nieżytach błony śluzowej nosa • Sulfonamidy szybko wchłaniane o zwolnionej eliminacji. Sulfadimetoksyna, sulfafenazol – krople do oczu, sulfametoksydiazyna, sulfametoksypirazyna, sulfadoksyna, sulfametoksazol • Sulfonamidy nie wchłaniane z przewodu pokarmowego lub wchłaniane w niewielkim stopniu: sukcynylosulfatiazol, ftalilosulfatiazol, sulfaguanidyna, sulfanilamid (Pabiamid), sulfacetamid, sulfasalazyna, olsalazyna i mesalazyna.

Mechanizm działania Działają poprzez antagonizm konkurencyjny wobec kwasu p-aminobenzoesowego, niezbędnego niektórym bakteriom do syntezy kwasu foliowego. Prowadzi to do zahamowania syntezy nukleotydów i uniemożliwia namnażanie bakterii. BAKTERIOSTATYKI!

Działają na. . . • ziarenkowce Gram dodatnie: Staphylococcus aureus, saprophyticus, Streptococcus pyogenes, pneumoniae, viridans • laseczki Gram dodatnie: Bacillus anthracis, Clostridium tetani i perfringens • Enterobacteriaceae: E. Coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Yersinia, Salmonella, Shigella, Neisseria, Haemophilus influenzae • niektóre beztlenowce (np. Bacteroides fragilis) • Actinomyces, Chlamydia, Plasmodium, Toxoplasma i Pneumocystis carinii

Oporność • produkcja kwasu p-aminobenzoesowego w ilości wystarczającej do uniezależnienia bakterii od dostępności tego związku z zewnątrz • zmiana struktury syntetazy kwasu foliowego prowadzącej do utraty powinowactwa do sulfonamidów

Farmakokinetyka • Biodostępność 60 -100% • Maksymalne stężenie w surowicy krwi 2 -4 godz. po podaniu • Przenikają do wielu tkanek i narządów, słabo do płynu mózgowo – rdzeniowego • Są rozmieszczone w wodzie pozakomórkowej • Wydalane głównie z moczem w postaci niezmienionej, częściowo jako pochodne acetylowe lub glukuroniany

Działania niepożądane • biegunka, nudności, wymioty • bóle, zawroty głowy, zaburzenia psychiczne, nawet psychozy toksyczne, senność, bezsenność, koszmarne sny, zaburzenia świadomości, depresja, ataksja, zapalenie nerwów obwodowych; • reakcja nadwrażliwości o charakterze idiosynkrazji, jak i alergii – częściej u wolnych acetylatorów; • wysypki o charakterze plamisto – grudkowym, a także rumień guzowaty, złuszczające zapalenie skóry

Działania niepożądane • zespół Stevensa – Johnsona – rumień wielopostaciowy z owrzodzeniami spojówek, jamy ustnej i cewki moczowej • zaburzenia układu krwiotwórczego – agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczną, megaloblastyczną, oraz trombocytopenię. • uszkodzenie nerek związane jest z krystalurią, może być też objawem nadwrażliwości • objawy toczniopodobne, żółtaczka jąder podkorowych, reakcje płucne z kaszlem, dusznością i eozynofilią

Interakcje • nasilają działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych, prowadząc do ciężkiej hipoglikemii • mogą wypierać doustne antykoagulanty z wiązań z białkami surowicy, co prowadzi do krwawień

Wskazania • rzadko ostre niepowikłane infekcje dróg moczowych • zakażenia Nocardia asteroides, Mycobacterium kansasii w skojarzeniu z lekami przeciwprątkowymi, Plasmodium falcipare • toksoplazmoza • melioidoza • dermatitis herpetiformis • ziarniniak weneryczny pachwin i wrzód miękki

TRIMETOPRIM • Stosowany jest wyłącznie w skojarzeniu z sulfametoksazolem • Zsyntetyzowany w 1956 r. • Miał nasilać bakteriostatyczne działanie sulfonamidów. Uważano, że stosowanie z sulfametoksazolem utrudnia narastanie oporności • Inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego

Oporność • mechanizmy chromosomalne związane z modyfikacją struktury reduktazy kwasu foliowego lub jej nadprodukcją • modyfikacja szlaku metabolicznego syntezy DNA lub utrudniona przenikalność ściany bakteryjnej • oporność transportowa • oporność u bakterii, które utraciły zdolność produkcji tyminy i pobierają ją z zewnątrz • produkcja reduktazy opornej na trimetoprim – przekazywana między bakteriami za pomocą plazmidów

Aktywność przeciwbakteryjna • Ziarenkowce Gram dodatnie, Staphylococcus aureus, epidermidis, Streptococcus pneumoniae, pyogenes, viridans, saprophyticus • Listeria monocytogenes • E. Coli, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Shigella, Providencia, Citrobacter, Hafnia, Edwardsiella, Arizona, Serratia marcescens, Yersinia enterocolitica, Klebsiella, Aeromonas, Plesiomonas, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Neisseria.

Farmakokinetyka • Biodostępność 90 -100% • Maksymalne stężenie w surowicy po 40 min. do 4 godz. po podaniu doustnym • Pokarm zmniejsza wchłanianie o ok. 20% • Wiąże się z białkami surowicy w ok. 70% • Bardzo wysokie stężenia w moczu • metabolizowany w wątrobie w 10 -20% do kilku nieaktywnych metabolitów • Wydalany głównie z moczem poprzez wydzielanie kanalikowe • Okres półtrwania wynosi 9 -11 godz. , u dzieci 3 -5, 5 godz.

KOTRIMOKSAZOL sulfametoksazol + trimetoprim

Właściwości farmakologiczne • Okresy biologicznego półtrwania sulfametoksazolu i trimetoprymu w osoczu wynoszą odpowiednio 8 -10 i 10 godzin. U osób z upośledzoną czynnością nerek okres półtrwania każdego z tych składników kotrimoksazolu wydłuża się do 20 -30 godzin (lub więcej)

Działania niepożądane • • nudności, wymioty, brak łaknienia, biegunka reakcje nadwrażliwości hiperkalemia, wzrost kreatyniny niebakteryjne zapalenie opon mózgowordzeniowych i mózgu. zespół Stevensa Johnsona toksyczna nekroliza naskórka niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza piorunująca martwica wątroby.

Aktywność przeciwdrobnoustrojowa • • Bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne Pneumocystis Pierwotniaki Oporne są: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis i większość innych bezwzględnych beztlenowców, Mycobacterium tuberculosis, Campylobacter, Treponema pallidum oraz riketsje.

Wskazania • zakażenia dróg moczowych E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Morganella, Proteus mirabilis, vulgaris • ostre zapalenie ucha środkowego S pneumoniae, H. Influenzae • zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych S. pneumoniae, H. Influenzae • biegunka podróżnych spowodowana przez E. coli produkujące enterotoksynę • nieżyt jelit powodowany przez Shigella flexneri lub sonnei (czerwonka bakteryjna) • zapalenie płuc Pneumocystis carinii – jedno z nielicznych wskazań!

Wskazania • ostre zapalenie zatok przynosowych • zapalenie płuc wywołane przez Legionella pneumophila • zapalenie gruczołu krokowego, jąder i najądrzy • profilaktyka zakażeń u chorych z neutropenią • zakażenia w ziarniniaku Wegenera • profilaktyka zakażeń oportunistycznych u osób zakażonych HIV