Sulfato de magnsio prnatal e perfurao intestinal espontnea

Sulfato de magnésio pré-natal e perfuração intestinal espontânea em recém-nascidos menores de 25 semanas de gestação Antenatal magnesium sulfate and spontaneous intestinal perforation in infants less than 25 weeks gestation Journal of Perinatology advance online publication, 5 June 2014; doi: 10. 1038/jp. 2014. 106 BN Rattray, DM Kraus, LR Drinker, RN Goldberg, DT Tanaka, CM Cotten Apresentação: Aline Saliba-R 3 em UTI Pediátrica Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Coordenação: Fabiana Márcia A. de Moraes Altivo www. paulomargotto. com. br Brasília, 8 de agosto de 2014

Introdução O sulfato de magnésio (Mg. SO 4) tem um uso amplo em obstetrícia, a despeito da controvérsia da sua eficácia 1: o o o Tratamento anticonvulsivante na eclâmpsia; Prevenção da eclâmpsia em mulheres com pré-eclâmpsia; Tocolítico Vários estudos observacionais sugeriram menor prevalência de paralisia cerebral nos RN de muito baixo peso expostos ao magnésio intrautero 2, 3, embora outros estudos observacionais e um pequeno estudo randomizado não tenham demonstrado este efeito 4 -9. Estudos clínicos randomizados, com diferentes doses, entre 2003 e 2008 indicaram a possibilidade de neuroproteção 10 -12.

Introdução ● Iniciado protocolo de Mg. SO 4 para neuroproteção na Universidade de Duke (Durham, NC, USA) em 2010 - Mg. Pro: Foi observado aumento nas perfurações intestinais (PIE) espontâneas e consequentemente na mortalidade nos recém-nascido (RN) pré-termos extremos. o O Protocolo foi suspenso para investigar as causas da PIE e a possível relação com a administração de sulfato de magnésio pré-natal o

Objetivo Avaliar a PIE/morte entre os RN pré-termos extremos antes, durante e depois a iniciação do magnésio antenatal para protocolo de neuroproteção. Também foi avaliado o efeito da dose no risco de PIE/morte

Métodos ● Estudo coorte realizado com gestações únicas ou múltiplas com RN com peso ao nascer < 1000 g nascidos no Centro Médico da Universidade de Duke e internados na UTIN ● Foram definidos 3 grupos: os nascidos antes do uso do magnésio pré-natal, durante e após Protocolo de uso de Mg (Mg. Pro)

Métodos ● Neuroproteção com Mg antenatal foi considerada para: Gestações 24 - 32 sem com rotura prematura de membranas entre 22 a 32 semanas; o Trabalho de parto avançado (dilatação de 4 a 8 cm) com membranas intactas; o Interrupção indicada com previsão entre 2 e 24 h o

Métodos ● Dose de ataque: 6 g ● Dose de manutenção: 2 g/h ● Se o parto não ocorresse em 12 h e seu risco não fosse iminente, o Mg era descontinuado: o Se necessário repetir após 6 h, nova dose de ataque era realizada. RN com grandes malformações e cromossopatias foram excluídos

Métodos Dados maternos: ● ● ● Idade; Etnia; Peso; Tipo de parto; Presença de pré-eclâmpsia ou corioamnionite; ● Número de fetos; ● Indicação do Mg; ● Dose total. Dados do RN ●Idade gestacional; ●Gênero; ●Apgar; ●Corticóide antenatal; ●Taxas de perfuração intestinal; ●Enterocolite necrosante (ECN) clínica ou cirúrgica; ●Exposição pós-natal à hidrocortisona, dexametasona, indometacina; ●Presença de persistência do canal arterial (PCA); ●Hipotensão; ●Morte.

Métodos ANÁLISE ESTATÍSTICA O principal resultado: incidência ou morte antes da alta ou Perfuração intestinal espontânea, assim definida: achados tantos cirúrgicos ou radiográficos de evidência de ar intraperitoneal na AUSÊNCIA de pneumatose. Regressão logística multivariada foi realizada para avaliar a influência de variáveis independentes tais como: época, peso ao nascer, idade gestacional, preeclâmpsia, exposição ao esteróide pré-natal, exposição à hidrocortisona e indometacina pós-natal Após análise primária, modelos multivariados foram construídos para testar a interação entre exposição ao Mg e idade gestacional e PIE. Para a significância estatística, foi considerado um p<0. 05 como significante

Resultados ● 155 RN < 1000 g: o o o 81 (52%) antes 23 (15%) durante 51 (33%) após Mg. Pro ● Características maternas e neonatais foram similares nos três períodos (Tabela 1)

Resultados

Resultados ● Prevalência da exposição antenatal ao Mg: o o o Pré-Mg. Pro: 50, 6%; Durante Mg. Pro: 78, 3% Pós-Mg. Pro: 60, 8% P=0, 05

Resultados PIE/Morte foi mais frequente durante o período de Mg. Pro, embora não estatisticamente significativo. PIE isoladamente foi mais frequente durante a época do Mg. Pro (30, 4%) do que o combinado antes e após a época do Mg. Pro (12, 9%)-p=0, 03), assim como a morte associada com perfuração (30, 4% versos 12, 9%) – p=0, 02 A incidência de PIE e morte está na Tabela 2

Resultados

Resultados ● Dose cumulativa de Mg: o Durante Mg. Pro: 50. 9 ± 45, 7 g o Pré-Mg. Pro: 23, 4 ± 34, 9 g o Pós-Mg. Pro: 28, 1 ± 32, 5 g P≤ 0, 01 ● Dose total de Mg como fator de risco isolado para PIE não foi estatisticamente relevante (P = 0, 107)

Resultados No entanto: Interação entre menores idades gestacionais e níveis mais elevados de Magnésio foram associados com risco elevado de perfuração intestinal e morte (P<0, 01) A Figura 1 demonstra esta interação, com doses de Mg tendo seus efeitos nos RN de menores idades gestacionais (Tabela 3).

Fig. 1

Resultados Hidrocortisona, indometacina profilática ou tratamento associam-se a risco de PIE 14. Os autores realizam análise multivariada examinando o efeito independente da hidrocortisona, indometacina e Mg no risco de PIE ou morte. Neste modelo os autores observaram que a hidrocortisona (P = 0, 021) e dose de Mg como função da idade gestacional (P = 0, 06) estão associadas ao risco maior de perfuração intestinal

Discussão ● A análise demonstrou uma incidência maior de perfuração intestinal e morte durante o Mg. Pro; ● Houve a sugestão que o efeito da exposição ao Mg é fortemente influenciado pela idade gestacional.

Discussão ● Três grandes estudos sugeriram o benefício do Mg na redução da incidência de paralisia cerebral: o ACTOMg. SO 4 (Austrália)10: § Dose de Ataque: 4 g; § Dose de manutenção 1 mg/h o PREMAG (Europa)11: § Dose única 4 g; § RN > 1300 g. o NIHCD-MFMU (EUA)12 ● Os pesos e as idades gestacionais eram maiores que no estudo apresentado e perfuração intestinal não foi incluída; Não houve diferença estatística nas taxas de mortalidade

Discussão ● Uma metanálise Cochrane 15 evidenciou eficácia similar sem aumento da mortalidade: Não considerou-se perfuração intestinal espontânea como possível resultado; o RN com maiores idades gestacionais o

Discussão ● Patogênese: O magnésio (Mg) e a hidrocortisona exercem efeitos biológicos que podem contribuir com a patogênese da PIE. ● Mg cruza a placenta rapidamente: o Os níveis séricos do RN são proporcionais aos maternos 18; ● Regulação do tônus muscular: o o Antagonista competitivo do Ca: § Redução do Ca intracelular que favorece a interação actina -miosina 16. Atonia intestinal e impactação fecal 18.

Discussão ● ● Estudos em animais mostram que a administração de Mg causa aumento da resistência arterial mesentérica e cerebral, e redução do fluxo sanguíneo cerebral e mesenterico 17. Redução similar em fluxo sanguíneo e perfusão tem sido demonstrada em pré-termos. Tem sido demonstrado similares reduções do fluxo sanguíneo cerebral e perfusão nos pré-termos 19. O Mg reduz a ativação colinérgica na junção mioneural, produzindo hipomotilidade intestinal 20 e esta pode levar a 21, 22: § Aumento da absorção de água com a formação de plugs fecais -- Crescimento bacteriano; § Aumento da pressão intraluminal; § Exarcebação secundária ao uso de outras medicações Morfina.

Discussão ● Corticóide: o Múltiplos efeitos nas criptas ileais: § Aumenta o crescimento epitelial dependente de fatores de crescimento: ● ● Trofismo aberrante com afinamento da submucosa e hiperplasia da mucosa 23. Sinergia prejudicial pode existir deficiente motilidade intestinal induzida pelo Mg e afinamento da submucosa devido a hidrocortisona. Não há relatos do aumento de PEI em RN expostos a HC em conjunto com a exposição pré-natal de magnésio

Discussão ● Múltiplos países possuem protocolos de administração de Mg antenatal 15: o o Monitorar RN com exposição antenatal ao Mg; Considerar a implementação do Mg. Pro em RN com menores idades gestacionais com doses menores, como usadas no estudo ACTOMg 10. ● RN < 25 semanas tem maior risco: com as doses recomendadas pelo ensaio NICHD-MFM 12 pode resultar em PIE o Dose de Mg pré-natal alcançou 100 g

Discussão: Limitações do estudo: Pequena amostra O efeito notado pode ser devido às características não avaliadas do manuseio local, em particular ao uso de hidrocortisona, morfina e uso precoce de indometacina ou de práticas obstétricas levando a uma prolongação da exposição ao magnésio

Discussão: em resumo Em resumo os autores demonstram preocupação quanto à associação entre exposição ao magnésio e perfuração intestinal espontânea, principalmente nos RN com idade gestacional menor que 25 semanas, tornando-se necessária a análise da exposição a dose cumulativa em um grande número de pré-termos extremos para verificar a segurança.

ABSTRACT

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Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também Aqui e Agora! Sulfato de magnésio para neuroproteção fetal Autor(es): Fabrício da Silva Costa, Laudelino Lopes, Shaun Brennecke. Apresentação Larissa Rávila Sacch de Oliveira -Mg. SO 4 reduziu significativamente o risco de Paralisia Cerebral-PC (RR=0. 68; 95%CI=0. 54 – 0. 87) Permanece significante quando somente os quatro ensaios em que magnésio com intenção de neuroproteção foi considerado (RR=0. 71; 95%CI=0. 55 – 0. 91) Redução de risco mantida na PC moderada a severa (RR=0. 64; 95%CI=0. 44 – 0. 92) e disfunção motora (RR=0. 61; 95%CI=0. 44 – 0. 85) -Mg. SO 4 antenatal não teve efeito significante na mortalidade (RR=1. 04; 95%CI=0. 92 – 1. 17) Este foi um importante achado negativo, visto questionamentos foram levantados a partir de um dos primeiros ensaios que sugeriu que a paralisia cerebral poderia ter sido alcançada às custas de aumento das taxas de mortalidade no grupo Mg. SO 4. O resultado foi inalterado quando restrito àqueles em que o Mg. SO 4 foi especificamente usado com a intenção de neuroproteção.

Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio na neuroproteção e mortalidade em pré-termos Costantine MM, Weiner SJ. . Apresentação: Débora Raulino, Mariana Mesquita, Sofia Jácomo, Paulo R. Margotto -O NNT (número necessário para tratamento) para prevenir um episódio de eclâmpsia é 400 para mulheres com pré-eclâmpsia leve e 71 para mulheres com préeclampsia grave -Baseado nos resultados desta metanálise calculamos que 46 -56 fetos (IC 95% 26 -187) teriam que ser expostos ao Mg. SO 4 intraútero antes de 30 ou 32 -34 semanas de gestação, respectivamente, para prevenir um caso de paralisia cerebral

: : Neuroproteção em UTI Neonatal (4ª Jornada de UTI Pediátrica e Neonatal da SPSP , Maternidade Sinhá Junqueira, Ribeirão Preto, SP, 29/9/2012 e Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB) Autor(es): Paulo R. Margotto Magnésio: potente antagonista do receptor NMDA e, portanto, bloquea o influxo neuronal de cálcio durante a evolução da agressão hipóxicoisquêmica, alem de se constituir em antioxidante, vasodilatador cerebral e regulador da concentração cerebral de ATP Quando o Mg. SO 4 foi dado exclusivamente para a neuroproteção fetal, fetal o desfecho composto de paralisia cerebral ou de morte infantil ou perinatal foi significativamente reduzido no grupo alocado com magnésio sem evidência sem aumento do risco de morte perinatal e infantil ou prematuridade

Sulfato de Magnésio-Rationale e diretrizes para conduta (I Congresso Paraibano de Saúde Materno-Infantil, 30/3 -1/4/2011) Autor(es): Melania Amorim (PB) Mecanismos de Ação Antagonismo do cálcio intracelular PGI 2 – alívio do vasoespasmo Antagonista da N-metil-D-aspartato Vasodilatação periférica liberação de prostaciclina Óxido Nítrico enzima conversora de angiotensina agregação plaquetária Broncodilatação

Caso Clínico: Perfuração intestinal espontânea em um recém-nascido pré-termo extremo Autor(es): Thales da Silva Antunes, Patrícia B. M. Castro, Helena Araújo Lapa, Danielle Gumieiro, Sarah A. Cardoso, Paulo R. Margotto qÉ uma rara entidade, de etiologia ainda desconhecida. q Sendo uma patologia que se apresenta com necrose e perfuração focal de um pequeno segmento de intestino delgado (mais comum), geralmente distal, em intestino de aspecto normal, sem características macro ou microscópicas de enterocolite necrosante. q Epidemiologia: q A incidência global em recém-nascidos de extremo baixo peso (≤ 1000 g) é estimada em 5% a 6%. q Os recém-nascidos são de extremo baixo peso (~700 g) e prematuros (~25 semanas). q O local de acometimento mais frequente é o íleo terminal (devido à vascularização específica) e, secundariamente, o cólon transverso e o cólon descendente.

Etiologia Ventilação mecânica por máscara; ü Doença da membrana hialina; ü Uso de cateter de artéria umbilical (formação de trombos e liberação sob a forma de pequenos êmbolos); ü Defeitos congênitos da musculatura intestinal; ü Episódios de hipoxia e isquemia (hipoperfuração intestinal transitória, ulceração de mucosa e submucosa, necrose transmural e perfuração); ü Indometacina; ibuprofeno oral üUso de dexametasona precoce no tratamento da displasia broncopulmonar (aumenta o risco em 12, 3 vezes mais(Gordon et al, 1999) üPré-eclâmpsia: risco de 13, 5 (1, 82 -65, 1) (Yilmaz et al, 2013) ü Corioamnionite subclínica/Candida; ü Staphylococcus coagulase-negativo. ü

EM RESUMO: Trata-se de um recém-nascido pré-termo extremo (27 sem 5 dias/1000 g) que apresentou perfuração intestinal espontânea com 2 dias e a provável causa, corioamnionite (Patogênese: lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção de interleucina 1 -ß pela corioamnionite translocação de Candida e Staphylococcus para circulação sistêmica) Maternal factors in extremely low birth weight infants who develop spontaneous intestinal perforation. Ragouilliaux CJ, Keeney SE, Hawkins HK, Rowen JL. Pediatrics. 2007 Dec; 120(6): e 1458 -64 Artigo Integral

Pré-eclâmpsia é um fator independente para perfuração intestinal espontânea nos recém-nascidos muito pré-termos Autor(es): Yavuy Yilmaz, H. Gözde Kanmaz Kutman, Hülya Özkan Ulu et al. Apresentação: Marina Lima, Núbia Katia, Marcia Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto Diagnóstico de perfuração intestinal espontânea (PIE): 22, sendo 18 no grupo estudado e 4 no grupo controle. Incidência de morbidades neonatais similar em ambos os grupos. No modelo de regressão logística múltipla: pré-eclâmpsia (OR=13, 5; IC a 95%: 2, 8 -65; p=0, 0001); uso de esteróide pré-natal (OR=7; IC a 95%: 1, 3 -37; p=0. 002) e restrição do crescimento intrauterino (OR=11. 7; IC a 95%: 2, 2 -33. 8; p=0, 001) foram associados ao desenvolvimento de PIE.

Explicações para associação pre-eclâmpsia e PIE: A combinação da hipoxia fetal e o aumento da resistência vascular mesentérica pode produzir um estado hipóxico-isquêmico no intestino e/ou na sua mucosa no período antenatal. Na ausência de uma lesão tecidual direta no intestino, a prolongada exposição à hipoxia pode provê um intestino que é mais susceptível a estase, colonização anormal e supercrescimento bacteriano no período pós-natal. A neutropenia, que é vista na pré-eclâmpsia, pode afetar a susceptibilidade a fatores infecciosos, predispondo à sepse. Desequilíbrio entre endotelina e óxido nítrico vasoconstricção, devido a interrupção da função celular endotelial pela isquemia-reperfusão e estado de baixa perfusão mantido na pré-eclâmpsia pode levar a ocorrência de PIE. -Estresses associados, como necessidades metabólicas aumentadas, alterações na integridade da mucosa e infecções cascata de eventos lesão intestinal em prematuros que tiveram trato gastrointestinal imaturo e precário suprimento vascular.

Devido a todos estes dados, pode ser proposto que a hipoxia tecidual intestinal antenatal pode possivelmente levar a lesão da mucosa e facilitar a colonização bacteriana, que resulta na PIE nos RN de mães com pré-eclâmpsia. Este importante achado deve ser avaliada em estudos futuros. RCIU foi relacionado com o aumento do risco de PIE como resultado secundário da pré-eclâmpsia. Este estudo demonstrou aumento da incidência de PIE com o uso de esteróide antenatal, no entanto Attridge et al demonstraram que o uso de esteróide antenatal não se associou com o aumento da PIE. Os resultados conflitantes entre estudo e o de Attridge et al se deva a grande população estudada por aqueles autores.

E-MAIL ENVIADO AOS AUTORES (SEM RESPOSTAS!) E-mail enviado aos autores questionamos se a presença de alterações do fluxo placentário (diástole zero; diástole reversa)não contribuiu com este alto risco de perfuração intestinal espontânea nesta população estudada um a vez que não houve menção a esta situação. Dear Kanmaz , thank you for the important paper. For us it was a surprise the high risk of spontaneous intestinal perforation in newborn preterm infants of mothers with pre-eclampsia. We have many pregnant women with preeclampsia and our incidence of SIP is very low. We concern when gestational age is < 29 weeks pregnant and presents the changes in blood flow ( diastole zero / reverse diastole) umbilical arteries. As recently demonstrated by Kempley et al ( Feeding infants below 29 weeks ' gestation with abnormal antenatal Doppler : analysis from the randomized Dis Child Fetal Neonatal trial. Arch Ed 2014 ; 99 : F 6 - F 11 ) the occurrence of necrotizing enterocolitis was significant in these newborns with intrauterine growth restriction. We have great concern with these newborns about the onset and progression of diet. In their study , it would be interesting to have associated antenatal umbilical artery Doppler study in ? Again , thank you for sending the paper. Paulo R. Margotto, de Brasília, BRAZIL. No entanto, não obtivemos respostas