Sugrbiolgiai ismeretek dr Szab Bence Tams 2016 szeptember

Sugárbiológiai ismeretek dr. Szabó Bence Tamás 2016. szeptember 28.

Definíció l általános sugárbiológia: a sugárzás (ionizáló és nem ionizáló) élő anyagra kifejtett hatásával foglalkozó tudományág (morfológiai, funkcionális, szomatikus, genetikus, biokémiai hatás általános törvényszerűségei) l speciális célok => alkalmazott sugárbiológia (orvosi, állatorvosi, katonai, ipari. . . ) orvosi sugárbiológia ¡ az emberre gyakorolt sugárhatással foglalkozik

Marie Curie (1867 - 1934) Pierre Curie (1859 - 1906) 1903: fizikai Nobel díj 1911: kémiai Nobel díj

Antoine-Henri Becquerel (1852 -1908) 1903 fizikai Nobel-díj

Ionizáló sugárzás forrásai természetes külső földkérgi kőzetek mesterséges belső kozmikus világűr bármely izotóp, amely a szervezetünkbe került atomrobbantás, atomfegyverek, radioaktív hulladékok orvosi diagnosztika, terápia

Hogyan hat a szervezetünkre? ionizáló sugárzás • α, β. γ, stb. fizikai hatás kémiai hatás biológiai hatás • ionizáció • gerjesztés • VÍZMOLEKULA! • szabadgyök képződés • DNS, membrán telítetlen zsírsavai • direkt & indirekt hatás 10 -17 -10 -12 s 10 -10 - 103 s 1 s - évek

Biológiai hatás direkt hatás • energiaelnyelés és károsodás ugyanazon a molekulán indirekt hatás • energiaelnyelés egy (víz)molekula által (szabadgyök), amely egy másik (makro)molekulát károsít

Rivaldafényben a DNS? l szó szerint! ¡ sugárérzékenység: DNS > RNS > fehérjék > lipidek l DNS- károsodás: ¡ kettős száltörés ¡ egyszál törés ¡ báziskárosodás ¡ szálon belüli és szálak közötti keresztkötések ¡ DNS-protein keresztkötések ¡ protein-protein keresztkötések l kromoszóma- károsodás: ¡ deléció ¡ transzlokáció ¡ dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria

Dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria

Biológiai hatásmechanizmus sejtek sorsa DNS repair: OK! sejtciklus zavarok apoptózis (lymphocyták) reproduktív sejthalál (legjelllemzőbb) DNS repair: nem OK mutációk örökletes hatások? ? malignus átalakulás

Az élővilág sugárérzékenysége

Sugárzás hatásai befolyásolhatóak! fizikai kémiai biológiai sugárzás minősége oxigénhatás nem víztartalom életkor antioxidánsok sejtciklus dózisteljesítmény dózisfrakcionálás hőmérséklet

Sugárzás minősége LET= Linear Energy Transfer = lineáris energiaátadás l a primer ionizáló részecske Δs úthosszra eső ΔE erergiavesztesége l LET=ΔE/ Δs l ke. V/μm l függ: tömeg, töltés, sebesség l alacsony: röntgensugár, γ, β- sugárzás, fotonok, elektronok (indirekt hatás) l magas: α részecskék, gyors neutronok, protonok (direkt hatás l ionizáció sűrűsége ~ LET-érték ~ biológiai hatás

Sugárzás minősége • relatív biológiai hatékonyság • 60 Co - forrás helyett 250 k. V-os röntgensugárforrást is alkalmazhatunk. • oxigén sugárérzékenyítő hatása: az oxigén sensibilisatios hányados (OER = Oxygen Enhancement Ratio) • 1909 -ben megfigyelték, hogy az oxigén jelenléte növeli a sugárhatást (Schwarz) • átlagos OER-érték gammasugárzás esetében 2 -3 közé esik. • A sugárterápiában figyelembe kell venni, hogy az alacsony LET-sugárzások esetében hypoxiában a sugárrezisztencia megnő (Révész).

Sugárzás minősége l dózismódosító faktor (DMF) : sugárvédő anyagok biológiai hatásának elemzésére

ionizáló sugárzás determinisztikus sugárhatás korai sugárbetegség késői sugárbetegség helyi sugársérülések sztochasztikus sugárhatás malignus daganatok (késői sugárbetegség) herediter károsodások (késői sugárbetegség)

Determinisztikus hatás • a hatás mindig megjelenik, ha biológiai hatás súlyossága a dózis a küszöbértéket meghaladja és sosem ha annál kisebb • küszöbdózis feletti sigmoid összefüggés • szöveti, szervi elváltozások sejtelhalással • a kiváltott károsodás mértéke arányos a dózissal • minél kisebb a küszöbdózis, annál sugárérzékenyebb a besugárzott térfogat • pl. : bőrsérülés, cataracta, vérsejtszám-csökkenés, oligo- és aspermia dózis

Emberi szövetek sugárérzékenysége (csökkenő sorrendben) l nyirokszövet l csontvelő l GIR nyálkahártya l ivarsejtek l bőr-proliferáló sejtrétege (stratum basale) l erek-endolthel sejtek l mirigyszövetek, máj l kötőszövet l izomszövet l idegszövet Bergonié-Tribondeau törvény (1906) : a sejt sugárérzékenysége a sejtciklus folyamán: S fázis < G 1 -G 2 fázis< M fázis => reprodukciós potenciál ~ sugárérzékenység

Lymphaticus rendszer l már néhány száz m. Gy hatására csökken a vérben a lymphocyták száma-sugársérülés esetén diagnosztikai és prognosztikai értéke van ¡ ≥ 1500/mm 3 : orvosi kezelést nem igénylő, kis dózis ¡ 1000 -1500/mm 3 : szükség lehet granulocyta és thrombocyta készítmények transzfúziójára ¡ 500 -1000/mm 3 : súlyos sugársérülés, hospitalizáció ¡ <500/mm 3 : végzetes lehet a pancytopenia komplikációi miatt ¡ 0/mm 3 : szupraletalis sugárdózist szenvedett el a páciens l a lymphocyták pusztulása akár azonnal bekövetkezhet

Lymphaticus rendszer normál emberi lymphocyta

Lymphaticus rendszer apoptotikus valójában…

Csontvelő l folyamatosan megújuló rendszer l a multipotens őssejtek (erősen sugárérzékenyek, D 0= 0, 8 -1, 6 Gy) -> granulocyták, vvt-k, macrophyagok, megakaryocyták (igen sugárrezisztensek, D 0=50 Gy) l legsúlyosabban a vörösvérsejtképző rendszer károsodik <= tranziens progenitor sejtek sugárérzékenyek!!! l a keringő vérben észlelhető sejtszámcsökkenés a különféle sejttípusok fejlődési idejétől és az érett sejtek élettartamától függ

Csontvelő l granulocytopenia 5 -8 nap l thrombocytopenia 3 -4 hét l anaemia hetek múlva (vvt átlagos élettartama 120 nap) l sublethalis sugárdózis után a szervezetben elszórtan elhelyezkedő csontvelőből az épen maradt szigetek lassacskán benépesítik az elpusztult részeket l a kritikus szakasz áthidalása (CSF-ok, transzfúzió) esetén a csontvelői szindróma túlélhető

Gastrointestinalis rendszer l folyamatosan megújuló rendszer l legsugárérzékenyebb szakasz: vékonybél, a nyálkahártya kripta mélyén elhelyezkedő őssejtektől a villus felső végéig vándorló utódsejtek sugárérzékenysége folyamatosan csökken l a bélhám egy héten belül lemeztelenedhet a proliferáló sejtek pusztulása és az őssejtek sterilizálása miatt (septikaemia, halál)

Ivarszervek l nők: a normál és a Hiroshimát túlélő populáció között fertilitási különbséget nem észleltek ¡ időleges sterilitás: 1, 5 -2 Gy ¡ végleges: 3 -10 Gy l férfiak: ¡ időleges sterilitás küszöbdózisa 0, 5 -4 Gy (2 -6 Gy után a regenerálódás 40 -60 hónapot vesz igénybe) ¡ teljes sterilitás 5 -9 Gy ¡ utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok

Ivarszervek l utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok l az embrio az organogenesis (fogamzástól számított 9 -42. nap) időszakában a legérzékenyebb a mutagén ágensekre ¡ Hiroshimában sugárexpozíciót elszenvedett embriók követése során nem bizonyosodott be a sugárzás fejlődési rendellenességek előfordulását növelő hatása. ¡ az utolsó trimeszterben elszenvedett sugárexpozíció a gyerekkori daganatok gyakoriságát növeli ¡ megfigyeltek azonban microcephaliát és ehhez társuló alacsonyabb IQt, az első trimesterben elszenvedett besugárzás hatására.

Bőr l sugárterápia: ¡ korai halvány erythema: már az 1. kezelést követően ¡ epiláció: 2 hét ¡ sugárterápiás radiodermatitis: calor-rubor-oedema-dolor: 3. hét ¡ nedves desquamatio-serumszivárgás a lemeztelenedett dermisből: 4 -5. hét ¡ terápia végeztével 1 hét múlva regeneráció indul, esetleg pigmentációval ¡ terápia végeztével 3 hét múlva: intakt bőr ¡ terápia végeztével 2 hónap múlva: szőrzet növekedése ¡ faggyúmirigyműködés nem áll helyre-száraz bőr l sugárbaleset, nagy dózis (általában zárt sugárforrás ellopása és szétszerelése okozza a bajt): ¡ a tünetek gyorsabban követik egymást ¡ 20 -25 Gy: irreverzibilis elváltozások (fekély, nekrózis) ¡ kisebb dózis: regeneráció

Bőr l legsugárérzékenyebb sejtek: ¡ str. basale sejtjei az epidermisben <= Bergonié –Tribondeau törvény l Hatások: EPIDERMIS From “Atlas de Histologia. . . ”. J. Boya ¡ Erythema: 1 -24 órával a besugárzás után (3 -5 Gy) ¡ Alopecia: 5 Gy- reversibilis; 20 Gyirreversibilis ¡ Pigmentáció: Reversibilis, 8 nappal a besugárzás után jelenik meg. ¡ Száraz és nedves desquamatio: 20 Gy ¡ Késői hatások: teleangiectasia, fibrosis.

Érrendszer l legérzékenyebb az endothelsejt (1, 5 Gy) l a kis erek sugárérzékenyebbek a nagyoknál l kapilláris rendszer és arteriolák károsodása l érfal sugárreakciói ¡korai: vazoaktív anyagok - érfal permeabilitása nő – oedema - tápanyagellátás és gázcserezavar ¡késői: endothel réteg megvastagodása, atherosclerosis hajlam

Központi idegrendszer l neuronok: extrém sugárrezisztencia (100 -1000 Gy) l gliasejtek sérülése => demyelinizáció l érendothel: sugárérzékeny l 1, 5 év múlva funkcionális idegrendszeri zavarok-a keringési zavarok következtében l 10 -50 Gy már akut sugárbetegséget okoz, 2 napon belüli halál

Szemlencse l cataracta: késői determinisztikus hatás, küszöbdózis 2 Gy l a lencsehámsejteknek nincs sejtmagjuk, lencserostokká differenciálódtak, így repair sincs l fiatalokban a lencse érzékenyebb

Máj, pajzsmirigy, szív, tüdő l a máj az érrendszer károsodása miatt károsodik l pajzsmirigy: mérsékelten sugárérzékeny <= jól differenciált sejtek!! l tüdő: sugárpneumonitis <= alveolusok endotelrétegének károsodása l szívizom: sugárrezisztens, nagy dózis: exsudatív pericarditist okoz

Egésztest-besugárzás l kórélettani változások, és a szervek és funkciók kóros tüneteinek együttese a sugárszindróma l >100 Gy: cerebrovascularis szindróma , 24 -48 órán belüli halál, l 5 -12 Gy: gastrointestinális szindróma, pár napon belüli halál (a GI mucosa teljes pusztulása, véres hasmenés, septikaemia, dehydratio) l 2, 5 -5 Gy: haematopoeticus szindróma, dózisfüggő latentiaidő után lép fel a kritikus periódus granulopeniával (infekció, szepszis) és thrombopeniával (vérzés), melyek sikertelen kezeléskor néhány héten belül halálhoz vezetnek l LD 50 (az emberek 50 %-a meghal ekkora besugárzási dózistól): 3, 25 Gy, de nagy egyéni különbségek vannak. A csernobili sugársérülteknél szerzett tapasztalatok alapján megfelelő orvosi kezeléssel ez 7 -8 Gy-ig növelhető.

Egésztest-besugárzás Akut (korai) sugárbetegség szindróma Krónikus (késői) sugárbetegség szindróma 1 -10 Gy lépések: 10 - 50 Gy túlélési idő > 50 Gy csontvelő 1. betegség) 2. KIR • mechanizmus: neurovegetatív manifesztáció zavar lappangási idő 3. GIR • frakcionált prodrómia sugárterápiában (kialakuló gyakori LD 50 / 30 dózis • hányingerhez hasonló érzet

Egésztest-besugárzás l Az akut sugárbetegség okai: ¡ baleset-emberi tudatlanság/hanyagság vagy műszaki hiba (kiselejtezett 137 Cs sugárterápiás forrás ellopása, szétszerelése, 60 Co besugárzó javításakor a biztonsági előírás megszegése…) ¡ immunsuppressio, terápiás célból végzett fél- és teljestest-besugárzás ¡ katonai ok ¡ űrhajózás l A késői sugárbetegség klinikuma (determinisztikus és sztochasztikus jelenségek is előfordulnak) ¡ ¡ ¡ élettartam-csökkenés cataracta leukémia degeneratív megbetegedés daganat fejlődési rendellenességek

Szindroma típusok Központi idegrendszeri Gastrointestinalis Haematológiai Determináns szerv Agy Vékonybél Csontvelő Küszöbdózis >100 Gy 5 -12 2, 5 -5 Latentiaidő 1/4 -3 óra 3 -5 nap 2 -3 hét Klinikum Temor Ataxia Convulsio Hányinger, Hányás Hasmenés, Étvágytalanság Láz, Dehydratio, Elektrolyvesztés, Collapsus, Rossz közérzet Septikaemia Rossz közérzet, Láz Dyspnoe, Leukopenia Thrombopenia-purpura Fáradtság, Infectio, Anaemia Pathológia Vasculitis Encephalitis Meningitis Oedema Bélepithelium depletio Neutropenia, Infectio Csontvelőatrophia Pancytopenia Haemorrhagia, Anaemia

Dóziskorlátok Foglalkozási sugárterhelés Lakosság (orvosi sug. terhelés nélkül) Egésztest 100 m. Sv / 5 év 1 m. Sv / év (effektív dózis) (egy évben sem lehet >50 m. Sv) Szemlencse 150 m. Sv / év 15 m. Sv / év 500 m. Sv / év 50 m. Sv / év (egyenérték dózis) Bőr (egyenérték dózis) Végtagok (egyenérték dózis) 500 m. Sv / év

Még egy kis érdekesség… ¡ professzionális (krónikus kisdózisú) sugárterhelés: vitális funkciók károsodása előtt igen nagy dózisok kumulálódhatnak (szöveti adaptáció) ¡ megfigyelték, hogy kis dózist követően közölt nagy dózis kevésbé károsítja a sejtet (a DNS repair átáll egy „magasabb fordulatszámra”) ¡ idős radiológusok kezén a bőr elvékonyodott, száraz, pigmentált-”benyúlkáltak a sugárba” például mellkasátvilágítás során

Sztochasztikus hatás l lineáris, küszöbdózis nélküli összefüggés (ALARA!) l stasztikai valószínűség szerint megjelenő hatások ¡ malignus tumor (többletrák) biológiai hatás súlyossága ¡ ((genetikai károsodások)) dózis

Carcinogenesis l sztochasztikus l csak nagy elemszámú epidemiológiai vizsgálattal lehet ¡ terápiás célból besugárzott populáció és a nukleáris fegyverkísérletek áldozatainak követése l legalább két/több génhiba felhalmozódása kell : hibák => genom instabil => újabb hiba l látencia idők: ¡ leukémia: 4 -7 év, ¡ szolid tumor: min. 10 -15 év

Genetikai sugárhatás l sztochasztikus l a természetes szelekció a domináns mutációt eliminálja (tapasztalati tény), de a rejtett és recessziv mutációk generációkon át megmaradhatnak l a recessziv mutációk kiküszöbölése végett az összlakosság sugárterhelését csökkenteni kell (ALARAelv=as low as reasonably achievable)

Epidemiológiai vizsgálatok l Leukemia: atombomba támadás túlélői, radiotherapiában részesült személyek- spondilitis ankylosa és cervix tumor, atombomba kísérletek során sérült személyek, Csernobili reaktorbaleset (gőzrobbanás). l Tüdőcarcinoma: atombomba támadás túlélői, U bányászok l Fiatalokban a leukémia gyakorisága a besugárzást követően gyorsan emelkedett. Idősekben viszont csak 20 -30 év múlva, a szolid tumorokkal együtt mutatott növekedést.

Biológiai dozimetria l bőrpír: kezdeti próbálkozás l nukleinsav és fehérje anyagcseretermékek serumból és vizetletből való kimutatása: 1950 -es évek (nem sugárspecifikus, gyorsan lecseng) : biológiai indikátorként nem használható l lymphocyták száma l mikronukleuszok száma a lymphocytákban l kromoszóma dozimetria: ¡ 1 Gy alatt az elszenvedett dózis mérésére csaknem kizárólagos módszer ¡ dicentrikus és ring kromoszómák (kialakulása egyértelműen dózisfüggő, és legtöbbször sugárspecifikus) ¡ nincs prognosztikai értéke ¡ a beteg ellátását a klinikum határozza meg ¡ egyetlen minta elemzése is több napba telik l termográfia (3 -4 fok különbség van az ép és a sugársérülést szenvedett oldal között), ha csak helyi sugársérülésről van szó, pl. végtag

Források l Sugárterápia, Springer, 2001, Németh György szerkesztésében (Sugárbiológia fejezet: Gundy Sarolta) l Sugáregészségtan, Medicina, 2002, Köteles György szerkesztésében l Az ionizáló sugárzások biológiai hatása, Dr. med. habil. Mózsa Szabolcs l IAEA Training Material on Radiation Protection in Diagnostic and Interventional Radiology l The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann ICRP. 2007; 37 (2 -4): 1 -332. l Farr's physics for medical imaging. Saunders Ltd. (2007) ISBN: 0702028444.

KÖ SZÖ F IG NÖ YE M L ME A T!