Studiedesign Anna Benrick JohnOlov Jansson 2017 01 Typer

Studiedesign Anna Benrick John-Olov Jansson 2017 -01

Typer av studier Experiment, prekliniska studier Kliniska prövningar, interventionsstudier Observationsstudier Retrospektiv, tex. Fall-kontrollstudie Tvärsnittsstudie Prospektiv, tex. kohortstudie

Typer av prekliniska studier i läkekonsten • Prekliniska studier – Datasimulering – Cellodling (In vitro) – In vivo försöksdjur

Typer av kliniska studier i läkekonsten – Patientfall – Epidemiologi – visar samband, t ex mellan visst blodvärde och viss sjukdom. ”Kopplat till”, ”associerat med” etc skall användas om ej bevisat orsaksamband genom interventionsstudie. Tvärsnittsstudier. Mätningar vid en tidpunkt. S- IGF-1 hos cancerpatient kan bero av tumören. – Retrospektiv. S-IGF-1 20 år tidigare. Cancer vs matchad frisk. Blodprov finns oftast inte i praktiken. – Longitudinella kohortstudier följer patienten framåt. Blodprov i början. Ex Högt S-IGF-1 associerat med ökad cancerrisk flera år senare. Bättre bevisvärde.

Observationsstudier

Vanligt fel vid observationsstudier! GP måndag 25 augusti 2014 Rätt: Kaffe kopplat till färre cancerfall. Sittande associerat med mer cancer. Fel: Kaffe skyddar mot cancer. Sittande orsakar cancer.

Bra jobbat, Läkartidningen!

Observationsstudier Dåtid Nutid Framtid tidsaxel Tvärsnittsstudie Fall-kontrollstudie Kohortstudie

Tvärsnittsstudie • Undersöker situationen i nutid • Mäter exponering och utfall samtidigt • Prevalens BMI>25 BMI 18. 5 -25 Typ 2 diabetes

Fall-kontrollstudie • Retrospektiv • Jämförs m. a. p. exponering Rhoca-Gil

Fall-kontrollstudie Fördelar • • Billigare och snabbare Bra vid låg incidens Studerar många riskfaktorer Mindre urvalsstorlek Nackdelar • Retrospektiv information • Recall bias • Svårt välja lämpliga kontroller • Studerar utfall, ej orsak

Kohortstudie • Prospektiv, följs över tid (longitudinell) • Sjukdomsfria individer • Mäter deras exponering

Kohortstudie Fördelar Nackdelar • Utgår från friska människormöjligt att studera en mängd olika utfall • Mest direkta måttet på sjudomsrisk-Incidens • Bra för att studera sällsynta exponeringar • Kräver en mkt stor grupp individer • Ofta lång uppföljningstid • Dyrt och tidskrävande • Loss-to-follow-up • Ej lämplig för sällsynta sjukdomar och/eller lång latenstid

Hypotes-lösa/ -generande studier • Kliniska observationsstudier – Patientfall. – Genomgångar av journaler – Kvalitetsregister. – Naturalförlopp prospektiva studier. • Epidemiologi ibland. – GWAS

Interventionsstudier

Interventionsstudier • Kan göras med läkemedel • Även träning, akupunktur, diet, naturläkemedel mm). • Bättre effekt än av bästa möjliga läkemedel/behandling som finns på marknaden. • Svårt med dieter etc.

Interventionsstudier krävs oftast för bevis. Finns ofta inte. Ex: 100 000 pers på laxdiet, 100 000 på bacon i 10 år. Kolla hjärtkärl-sjukdom. Etiskt och praktiskt omöjligt. T ex ej compliance. Olydiga personer skulle smygäta bacon. Denna kunskap finns ej. Måste erkännas! Dessutom: Bör kolla all annan sjuklighet och totala dödligheten! ”Kardilogen ”sk-ter i om patienten dör av cancer. ”

Okontrollerade försök • Vid ett okontrollerat försök jämför man symtom före och efter insättandet av ny behandling • Varje studiedeltagare är sin egen kontroll och jämförs med sig själv, före den insatta behandlingen • Sällan lämpligt, men kan vara ok vid obotliga sjukdomar.

Problem- okontrollerade studier 1. 2. 3. 4. Naturlig sjukdomsvariation. MS t ex Spontant tillfrisknande. Förkylning, ryggskott. Placeboeffekt Försöksledarens/ forskarens förväntningar Ej problem för naprapater, försäljare av naturläkemedel m fl!

Kontrollerade icke-randomiserade försök • Istället för att jämföra besvär före vs. efter behandling jämförs olika grupper som erhåller olika behandling • Patienterna fördelas på ett ej slumpmässigt sätt (tex. Patientens eget önskemål) • Kan vara relevant när randomisering inte är möjlig, önskvärd eller etisk. Exempel: SOS i Göteborg, randomiserade inte mellan bariatrisk kirurgi och konventionell fetmabehandling. Ändå bra studie.

Problem- kontrollerade studier • Svårt fördela patienterna till de olika behandlingsgrupperna så att symptomen/prognosen blir lika • Patientens eller forskarens önskemål ofta kopplat till patientens symptom. T ex: Svårare sjukdom – mer drastisk behandling.

Kliniska prövningar Kontrollerade/ okontrollerade försök Randomisering Placebo Enkelblind (patient) Dubbelblind (patient+doktor, ingen förväntanseffekt) • Cross-over design (är sin egen kontroll) • • •

Första kliniska prövningen • Första kända studien 1747, James Lind • Skörbjugg, känt sedan medeltiden • Vanligt att ca 80% dog vid världsomsegling • Lind gjorde först systematisk översikt • Sedan kontrollerad studie med 6 behandlingar på 12 sjömän med skörbjugg

Skörbjugg och C-vitamin Alla 12 sjömännen fick samma mat och boende • 2 fick ½ liter havsvatten/dag • 2 fick 25 huttar av elixir vitriol (svavelsyra) • 2 fick 1 liter cider/dag • 2 fick 2 skedar vinäger /dag • 2 fick 2 apelsiner och 1 citron/dag • 2 fick en pasta med senapsfrö, muskot, vitlök och annat smått och gott. Ingen kontrollgrupp.

Linds slutsats? • “The consequence was that the most sudden and visible good effect were perceived from the use of oranges and lemons” • MEN insiktsfullt också: “Studien är för liten och måste upprepas av andra forskare”

Randomeriserade kontrollerade försök • Därför fördelar vi patienterna slumpmässigtrandomiserar • Utvidgning av det “vanliga” kontrollerade försöket • Jämförbara grupper med hänsyn till både kända och även okända “förvillelsefaktorer” • Anses vara bäst

Problem- Randomiserade studier • Om försöksgrupperna är för små kan fördelningen av en slump bli skev trots randomisering. • Kan av etiska skäl inte studera alla typer av frågeställningar tex. om – Rökning orsakar cancer? – Abort ökar risken för bröstcancer?

Ersättning för interventionsstudier (1): Observationsstudier • I en observationsstudie studeras samband mellan olika variabler på samma sätt som i ett experiment men fördelningen av individer mellan olika grupper tillåts ske av sig själv. • Dvs. man observerar samband i naturen – Drabbas rökare oftare av cancer än icke-rökare?

Ersättning för interventionsstudier (2): Translationella musstudier • Exempel Barkerhyposen: Svält i fosterstadiet, ger metabolt syndrom och hjärtkärlsjukdom i medelåldern. • Grundad på epidemiologi. Engelska barnmorskejournaler samt ”Dutch Winter Famine” under andra världskriget. Samband. • Kombineras med djurstudier. Svultna råttfoster får fetma, insulinresistens etc som vuxna. • Stor otur om hypotesen är fel.

Translationella studier. • Traditionellt: Man prövar hypoteser från försöksdjur i patienter. • Nu ofta bakvänt translationellt. T ex funnit i GWAS att SNP nära genen för FTO är kopplad till fetma. Studier av fetma i FTO KO möss , molekylära effekter av FTO proteinet. • Fördel: Mindre risk för artskillnader. • Ett FTO läkemedel borde fungera hos människa.

Problem studiedesign 1. 2. 3. Placeboeffekter Tillräcklig kraft i studien? At vilket håll går sambandet, t ex mellan S-IGF-1 och prostatacancer? IGF-1 cancer? Möjlig lösning; Mendelian randomisation. • En SNP i IGF-1 promotorn ger olika höga IGF-1 nivåer. • Kolla om SNP genotyp också associerad med ökad prostatacancer. Ytterst osannolikt att denna SNP skulle påverka prostatacancer via annan mekanism än IGF-1 nivåer. Cancern skulle teoretiskt kunna föda sig själv genom att öka S-IGF-1. Kan dock ej påverka genomet!! Okänd faktor (förutom SNP) som ger både mer IGF-1 och högre cancerrisk också osannolikt. Alltså: IGF-1 gen SNP S-IGF-1 Cancer

Sammanfattning Syfte Undersökning av sällsynta utfall/sjukdomar Kohort Fall-kontroll Tvärsnitt - +++ - Undersökning av sällsynta exponeringar +++ - - Studera flera utfall/sjukdomar +++ - ++ Studera flera exponeringar ++++ ++ Mätning av incidens +++ +* - Studera sjukdom med lång latenstid - +++ - Studera patienterfarenheter- Kvalitativa studier - - - Studera behandlingseffekt- Kliniska studier/ Interventionsstudier - - * Om populationsbaserad

Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) A High Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Several high-quality studies with consistent results In special cases: one large, high-quality multi-centre trial Ex: Rökning skadligt, lagom motion nyttigt. B Moderate Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. One high-quality study Several studies with some limitations C Low Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. One or more studies with severe limitations D Very Low Any estimate of effect is very uncertain. Expert opinion No direct research evidence One or more studies with very severe limitations Ex: Spenat botar cancer.

Vilken studiedesign passar? • Vad är förekomsten av hepatit B i Gbg? • Har personer med ryggbesvär utnyttjat akupunktur i högre utsträckning än personer utan besvär? • Vilka konsekvenser har psykisk ohälsa för unga i ett treårspektiv? • Leder LCHF- eller 5: 2 -diet till störst viktnedgång hos typ 2 -diabetiker?

Vilken studiedesign passar? • Vad är förekomsten av hepatit B i Gbg? Tvärsnittsstudie • Har personer med ryggbesvär utnyttjat akupunktur i högre utsträckning än personer utan besvär? Fall-kontrollstudie • Vilka konsekvenser har psykisk ohälsa för unga i ett treårspektiv? Kohortstudie • Leder LCHF- eller 5: 2 -diet till störst viktnedgång hos typ 2 -diabetiker? Interventionsstudie