Stres a veobecn adaptan syndrom NTP 1 12

Stres a všeobecný adaptační syndrom NTP 1. 12. 2009

Hans Selye • A syndrome produced by diverse nocous agents, Nature 138, 32, 1936 • General adaptation syndrome-stress reaction of organism: • Experiments with animals showed that different toxic substances applied into the organisms led to stereotyped response explicable by suprarenal gland activation.

Co je stres? • Stresor – cokoliv, co vychyluje tělesnou (fyzickou anebo duševní) fyziologickou rovnováhu • Stresová odpověď – tělesná adaptace zaměřená na znovuustavení rovnováhy • má složky specifické (např. popáleniny vs. krvácení vs. psychický stres atd. ) • složky nespecifické, společné všem odpovědím vyvolaným stresory • Stres – Stav v organismu charakterizovaný souhrnem všech nespecifických, společných složek stresových odpovědí

Co je stres? Psychologická odpověď Fyzická odpověď Negativní Pozitivní Medvěd grizzly Cvičení Nezaměstnanost Řeč na veřejnosti Fyzická aktivita Včasný příchod

Eustres a distres z hlediska psychologie • Eustres – Podporuje možnosti organismu, zdraví a motivaci • Distres – Snižuje možnosti, podporuje rozvoj nemoci a špatné nálady • Stresory – Příčiny stresu (tlaky, frustrace, konflikty) • Faktory ovlivňující závažnost stresu – Charakteristiky stresoru – Subjektivní vnímání stresu • Reakce na akutní i dlouhodobý stres – Fyzické a psychologické

Fyziologické a patologické odpovědi na stres.

Tabulka intenzity stresu Událost Smrt partnera Body Událost Body 100 Přírůstek do rodiny 39 Změna osobních zvyků 24 Rozvod 73 Změna zaměstnání 39 Problémy s nadřízenými 23 Rozchod manželů 65 Změna finanční situace 38 Změna bydliště 20 Výkon trestu 63 Smrt blízkého přítele 37 Změna školy 20 Smrt blízkého příbuzného 63 Změna pracovního zaměření 36 Změna rekreace 19 Vlastní zranění nebo nemoc 53 Zabavení zastaveného majetku 30 Změna náboženských aktivit 19 Sňatek 50 Změna odpovědnosti v zaměstnání 29 Změna společenských aktivit 18 Výpověď z práce 47 Odchod dětí z domu 29 Změna spánkových návyků 16 Smíření manželů 45 Problémy s příbuznými partnera 29 Změna stravovacích návyků 15 Odchod do penze 45 Vynikající osobní úspěch 28 Dovolená 13 Onemocnění v rodině 44 Partner začal/přestal pracovat 26 Vánoce 12 Těhotenství 40 Zahájení/ukončení studia 26 Drobné porušení zákona 11 Sexuální potíže 39 Změna životních podmínek 25

Stadia stresu • Stadium alarmové reakce (fight and flight-Cannonova emergentní reakce): šok, kontrašok • Stadium resistence • Stadium vyčerpání

Stadia stresu a všeobecný adaptační syndrom Stadium rezistence (Stadium vyčerpání) Kontrašok Šok Poplachová reakce Nová úroveň adaptace Výchozí úroveň adaptace

Stadia stresu a všeobecný adaptační syndrom Kontrašok Šok Poplachová reakce Stadium rezistence (Stadium vyčerpání) Nová úroveň adaptace Nová úroveň Nová výchozí adaptace úroveň adaptace Výchozí úroveň adaptace

Stresová odpověď „boj nebo útěk“ Nervový systém Percepce situace jako “stresové” Hormony Aktivace osy HPA Glukokortikoidy Aktivace SNS Plasmatické katecholaminy Aktivace dalších cest v CNS Motorické odpovědi

Akutní odpověď na stres: alterace chování vlivem uvolněného CRF Uvolnění CRF v mozku Inhibuje chování, které není spojeno se stresem Aktivuje chování spojené se strachem (úzkostí) Rozmnožování Jídlo Bdělost (pozornost) “Freezing” Behaviorální reaktivita

Autonomní nervový systém Parasympatikus Sympatikus “vegetativní funkce” odpověď typu “F& F” trávení tvorba slin ¯ srdeční frekvence dýchání perfuze střev trávení tvorba slin srdeční frekvence dýchání redistribuce krve ze střev do svalů, mozku a srdce zvýšená aktivita a bdělost stav odpočinku

Glykolýza Glukóza-6 -fosfát ATP Fruktóza-6 -fosfát Fruktóza-1, 6 -bisfosfát 2 Glyceraldehyd-3 -fosfát NADH 2 P 2 1, 3 -Bisfosfoglycerát 2 ATP 2 3 -Fosfoglycerát 2 2 -Fosfoglycerát 2 Fosfoenolpyruvát 2 Pyruvát 2 ATP

Syntéza a metabolismus katecholaminů Tyrosinhydroxyláza DOPA-dekarboxyláza Dopamin-β-hydroxyláza COMT Noradrenalin MAO N-Methyltransferáza Methyl/nor/adrenalin Kyselina dihydroxymandlová Adrenalin COMT MAO Kyselina vanilmandlová COMT

Metabolické účinky adrenalinu Glukagon Inzulín Pankreas Glykogen ↑ Glukóza al Pyruvát í sv tern Kos Glukóza-P ↑ Glukóza Inzulín ↑ MK Laktát MK ↑ Ketokyseliny HSL Tuková tkáň

Hlavní cesty syntézy steroidů Cholesterol Pregnenolon 17 -Hydroxypregnenolon Pregnenolon 17 -Hydroxyprogesteron Deoxykortikosteron 11 -Deoxykortizol Kortikosteron Kortizol Aldosteron Mineralokortikoidy Glukokortikoidy Dehydroepiandrosteron Androstendion Testosteron Estradiol Pohlavní hormony

Hlavní účinky glukokortikoidů • Stimulace – – – – Glukoneogeneze Syntéza glykogenu Katabolismus proteinů Ukládání tuku Retence sodíku Ztráty draslíku Tvorba kyseliny močové Cirkulující neutrofily • Inhibice – – Syntéza proteinů Imunitní odpověď Aktivace lymfocytů Opožděná hypersenzitivita – Cirkulující lymfocyty – Cirkulující eosinofily

Klasické složky stresové reakce v CNS Stimulace cholinergními a serotoninergními mechamismy Inhibice GABA-benzodiazepinergními mechanismy a POMC peptidy Hypotalamus Nc paraventric CRH, AVP Nc arcuatus POMC peptidy Hypofýza Negativní zpětná vazba LC Locus coeruleus Noradrenergní systém Glukokortikoidy ↑ ACTH Ggl zadních míšních kořenů Nadledviny Adrenalin noradrenalin Noradrenalin neuropeptidy Sy ggl. Neuropeptidy

Neurochemické mechanismy Senzorické a kognitivní vazby na původní trauma zprostředkují podmíněné reakce Senzorická kůra Parietální kůra Orbitofrontální inhibice amygdaly zprostředkuje vyhasnutí reakcí Amygdala Hipokampus Hypotalamus ↑ NA ↑ CRH Hypofýza Nadledviny ↑ ACTH Glukokortikoidy mineralokortikoidy androgeny ↑ NA Negativní zpětná vazba ↑ NA Senzitizace: následný stres vyvolá intenzivní odpověď LC Nc. tr. solitarius

Hypotalamo-hypofyzární osa (HPA) Třetí komora Chiasma opticum Diurnální rytmus Neurony nc. paraventricularis CRH, AVP Eminentia mediana Hypofyzární stopka Portální véna CRH, AVP Neurohypofýza Adenohypofýza Receptory neuronů adenohypofýzy ↑ ACTH

Hypotalamo-hypofyzární osa (HPA) • K předchozímu obrázku: • Neurony syntetizující CRH a vazopresin se nacházejí v n. paraventricularis (PVN). Jejich axony dosahují do eminentia mediana; zde jsou z nervových terminál uvolňovány peptidy, které jsou transportovány cévami portálního systému do adenohypofýzy. V adenohypofýze působí přes své receptory stimulaci ACTH.

Regulace systému pomocí zpětných vazeb Hypotalamus Krátká vazba Ultrakrátká vazba X-TH X-RH X-IH Dlouhá vazba X-RH X-TH Hypofýza X Dlouhá vazba X = Hormon Periferní žláza X

Účinky ACTH Plazmatická membrána ACTH Receptor ACTH c. AMP Aktivační peptid steroidogeneze Transferový protein steroidů Regulační protein akutní steroidogeneze Bezprostřední Cholesteráza Cholesterylestersyntáza Transport cholesterolu do mitochondrií Vazba cholesterolu na CYP-SCC Syntéza pregnenolonu Indukční protein steroidních hormonů Následné Transkripce CYP-SCC CYP-C 17 CYP-C 11 Adrenoxinu LDL receptoru Růstové faktory Dlouhodobé Růst velikosti a vybavení organel Růst a proliferace buněk

Vliv stresu na plazmatické hladiny ACTH a kortizolu Plazmatická koncentrace Stresor Kortizol ACTH 0 15 30 45 60 Minuty (Podle Felker B and Hubbard JR: In Handbook of Stress Medicine, CRC Press, Boca Raton, FL, 1998)

Pulzní a diurnální sekrece glukokortikoidů Koncentrace kortizolu v plazmě Denní aktivita Spánek Pulsní sekrece po podnětech Křivka cirkadiánní sekrece 8 12 16 20 24 4 8 hodin Denní doba (Podle Felker B and Hubbard JR: In Handbook of Stress Medicine, CRC Press, Boca Raton, FL, 1998)

Složky komplexu HPA-CNS-imunitní systém CRH, AVP Lymfokiny ↑ ACTH, β-endorfin Lymfokiny Nadledviny Lymfocyty Tymus Slezina Glukokortikoidy

Stres na úrovni buňky Model exprese HSP-peptidů na MHC I. třídy Imunitní dozor Expozice HSP-peptidů vede k aktivaci NK buněk Stres fyzikální chemický infekce kancerogeneze MHC třídy I Zvýšená exprese HSP m. RNA a HSP proteinů Masívní expozice HSP-peptidů vede k aktivaci TC-lymfocytů Více HSP-peptidů vzniklých degradací HSP je zabudováno do komplexů s MHC a exprimováno na membránách Zvýšená degradace HSP

Komentář k obrázku • Model pro MHC peptidy I. třídy odvozené od heat shock proteinů (HSP) • Buněčný stres zvyšuje transkripci a translaci HSP • HSP jsou degradovány proteasomem a štěpy následně nasedají do žlábku molekul MHC I pro peptidy • Komplexy HSP–peptidy–MHC jsou vystavovány na povrchu buněk pro interakci s přirozenými zabíječi (NK buňkami) nebo efektorovými (cytotoxickými) Tlymfocyty • Individuální nebo synergistické rozpoznání různými efektory vede k destrukci stresovaných buněk

a) Historický a b) moderní koncepce kostimulace APC: antigen-presenting cell; MHC: major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor; CTLA: cytotoxic Tlymphocyte antigen; ICOS: inducible costimulator; L: ligand. K. C. Beier et al. , 2007

Schéma komunikace mezi imunitním a neuroendokrinním systémem CNS Imunitní systém Neuroendokrinní systém Peptidové hormony Peptidové neurotransmitery Cytokiny Aktivace receptorů ve tkáních

Schéma komunikace mezi osou HPA a imunitním systémem Osa HPA Imunitní systém Glukokortikoidy Cytokiny/chemokiny Aktivace receptorů ve tkáních Receptory glukokortikoidů Transkripční faktory Transkripce genů Exprese proteinů Reakce

Rovnováha imunitních odpovědí Th 1 a Th 2 Viry Bakterie Plísně Protozoa Ag APC IL-12 NK IL-12 TNFα IFNγ Cytokiny typu 1 (prozánětlivé) Paraziti Alergeny γ, δ-T-Ly Th 0 IL-4 Cytokiny typu 2 (protizánětlivé) Th 1 Th 2 IFNγ IL-2 TGF IL-4 IL-10 IL-13 Makrofágy NK Tc-Ly Buněčná imunita Žírné b. Eo B-Ly Humorální imunita IL-10

Rovnováha Th 1 a Th 2 a stres Sympatická zakončení Noradrenalin Adrenalin Kortizol Nor/adrenalin Kortizol IL-12 NK IFNγ IL-12 TNFα Monocyty IL-12 IL-10 Th 1 Th 2 IFNγ IL-2 IL-4 IL-10 Makrofágy NK Tc-Ly ↓ Buněčná imunita Žírné b. Eo B-Ly ↑ Humorální imunita (posun k Th 2)

Rovnováha Th 1 a Th 2, stres a akutní zánět Sympatická zakončení Noradrenalin Adrenalin Kortizol Nor/adrenalin Kortizol Monocyty Histamin IL-12 TNFα Akutní zánět Alergické reakce Neurogenní zánět ? Histamin Žírné b. IL-10 Th 1 Th 2 IFNγ IL-2 IL-4 IL-10 Makrofágy NK Tc-Ly ↓ Buněčná imunita Žírné b. Eo B-Ly ↑ Humorální imunita (posun k Th 2)

Přehled terapeutických strategií k omezení aktivity Th 2 u elargických nemocí. Léky mohou přímo inhibovat Th 2 effektorovou funkci nebo modulovat funkci APC. Mohou také podporovat aktivity buněk Th 1 nebo. Treg I. H. Heijink et al. , 2006

Stresová reakce a zánět Stresory Cytokiny Chemokiny Kůra Limbický systém Retikulární formace Neurony: Noradrenergní Pozornost Aktivita Agresivita Hypotalamus Hypofýza Sympatická centra CRH Jídlo Sexuální aktivita CRH ACTH Růst Reprodukční funkce Poškození Mícha Nadledviny Kortizol Adrenalin Cytokiny Chemokiny Mobilizace energie Aktivace CV soustavy Zánět Imunologická odpověď Viscerání funkce

Zánět jako stresová reakce Podněty: Fyzikální, chemické, biologické Primární zánětlivé cytokiny ZÁNĚT IL-1α, -1β, TNF-α Hypotalamus: CRH, LHRH Hypofýza: ACTH, TSH, gonadotropin, prolaktin, GH IL-1β, TNF-α Eikosanoidy PGE 2, LT PAF Nadledviny: Kortizol katecholaminy Neuropeptidy Játra: Proteiny akutní fáze Zánětlivé mediátory

Účinky kortizolu na imunitní odpověď a zánět Imunitní odpověď Antigen Horečka Makrofágy IL-1 Zánět Fosfatidylcholin Produkce K. arachidonová Cyklooxygenáza T-Ly TNF-α IL-2 a -6 Proliferace T-Ly NO Lipooxygenáza Leukotrieny Prostaglandiny Tromboxany Fagocytóza Vazodilatace Proliferace B-Ly ↑ Ab Permeabilita Adheze leukocytů = Inhibováno kortizolem PAF

Hlavní nežádoucí efekty terapie kortikosteroidy • Fyziologické – Suprese nadledvin a hypofýzy • Patologické – Kardiovaskulární • Zvýšený krevní tlak – Gastrointestinální • Žaludeční vřed • Pancreatitis – Renální • Polyurie • Nykturie – Centrálně nervové • • Deprese Euforie Psychózy Insomnie – Endokrinní • Přírůstek váhy • Glykosurie/hyperglykémie/diabet es • Ovlivnění růstu • Amenorrhoea

Odpověď HPA osy na akutní a chronické stresory. ACTH, adrenokortikotropin; AVP, arginin vasopresin; CRH, kortikotropní releasing hormon; POMC, proopiomelanocortin.

Stimuly ovlivňující reaktivní a anticipační odpovědi osy HPA “Reaktivní” odpovědi “Anticipační” odpovědi Bolest (viscerální a somatická) Vrozené programy Predátoři Nezvyklé podmínky okolního prostředí Sociální změny Neuronální homeostatické signály: Stimulace chemoreceptorů Stimulace baroreceptorů Stimulace osmoreceptorů Druhově specifické podněty (např. osvětlené prostředí pro hlodavce, temná prostředí pro lidi) Humorální homeostatické signály: Glukóza Leptin Insulin Renin-angiotenzin-aldosteron Atriální natriuretický factor Jiné Paměťové programy Klasicky podmíněné stimuli Kontextem podmíněné stimuli Negativní posilování/frustrace Humorální prozánětlivé signály: IL-1 IL-6 TNF- Jiné

Akutní odpověď na stres • Adaptivní, umožňující přežití • Ačkoliv se v různých situacích volí různé reakce, cíl je vždy stejný = přežití • Metabolické: glykémie • Kardiovaskulárně/respirační-doprava glukózy ke svalům, srdci a mozku • Analgézie • Inhibice procesů snižujících šanci na přežití (rozmnožovací chování, jídlo, procesy v GIT, deprese imunitního systému)

Akutní odpověď na stres – metabolické efekty J Účel: zvýšit glykémii prostřednictvím katecholaminů a glukokortikoidů J Uptake glukózy je inhibován a syntéza proteinů, mastných kyselin a glykogenu je zastavena. J Lipolýza, glykogenolýza, proteolýza Jkatecholaminy mají spíše krátkodobé efekty na glykémii Jglukoneogeneza (glukokortikoidy mají spíše dlouhodobé efekty na glykémii)

Akutní odpověď na stres – kardiovaskulární a respirační efekty JÚčel: zvýšit kardiovaskulární tonus k rychlé dodávce mobilizované glukózy a kyslíku nejpotřebnějším tkáním JUvolnění vasopresinu z axonových terminál neurohypofýzy vede k reabsorbci vody v ledvinách. Účel: zvýšení náplně CV systému

Akutní odpověď na stres – analgézie JÚčel: snížit vnímání bolesti JRozeznáváme dvě formy analgézie indukované stresem (SIA) Jna opiátech závislá SIA (enkefaliny a endorfin) Jna opiátech nezávislá SIA (glutamát) JBěhem stresové reakce se mohou obě formy SIA kombinovat.

Chronická odpověď na stres L Maladaptivní = s efekty pokození organismu L Chronický stres může vést k onemocnění jako žaludeční vředy, viscerální obezita, snížený růst, zvýšené riziko nemoci koronárních cév L Chronický stres ovlivní chování: LInhibice reprodukce LChronický stres je asociován s některými psychiatrickými stavy/nemocemi (deprese, syndrom vyhoření).

Role mnohočetných faktorů v rozvoji stresu Dominantní a subdominantní primáti: ØVe stabilních podmínkách (území se nemění) mají dominantní samci nižší hladiny GCs než subdominantní ØV nestabilních podmínkách mají dominantní samci glukokortikoidy stejně vysoké nebo vyšší než subdominantní ØÚroveň dominance samců je v nepřímé úměře s jejich plazmatickými hladinami glukokortikoidů

Role psychologických faktorů v rozvoji stresu J “Good state of mind” - pozitivní rysy osobnosti: J Sociální podpůrné skupiny – formují se nesexuální přátelství osob opačného pohlaví J Trénink – schopnost předvídat stresovou situaci a schopnosti přebírat nad ní kontrolu J Transformace agresivity při ztrátě možnosti bojovat (sport)

? Děkuji vám za pozornost