Strahlenbiologische Wirkungen Bence Tams dr Szab 1 Oktber

Strahlenbiologische Wirkungen Bence Tamás dr. Szabó 1. Október 2018.

Definition l allgemeine Strahlenbiologie: Wissenschaftszweig der sich mit der auf lebendige Stoffe ausgeübten Wirkung der (ionisierenden oder nicht ionisierenden) Strahlung beschäftigt (allgemeine Gesetzlichkeiten der morfologischen, funktionellen, somatischen, genetischen und biochemischen Wirkungen) l spezielle Zielen => angewendete Strahlungsbiologie (ärztliche, tierärztliche, militärische, industrielle. . . ) ärztliche Strahlungsbiologie ¡ beschäftigt sich mit der auf die Menschen ausgeübten Strahlungswirkungen

Marie Curie (1867 - 1934) Pierre Curie (1859 - 1906) 1903: Nobelpreis für Physik 1911: Nobelpreis für Chemie

Antoine-Henri Becquerel (1852 -1908) 1903: Nobelpreis für Physik

Quellen der ionisirenden Strahlung natürliche äussere Erdkruste Gesteine künstliche innere kosmische Universum jedes Isotop, das in die Körper gelangt Atomexplosion, Kernwaffen, radioaktiver Abfall ärtztliche Untersuchung, Therapie

Wie wirkt die Strahlung auf uns? ioisierende Strahlung physische Wirkung Chemische Wirkung biologische Wirkung • α, β. γ, usw. • Ionisation • Anregung • WASSERmoleküle! • Bildung • von freien Radikalen • DNS, ungesättigte Fettsäuren der Zellmembran • direkte & indirekte Wirkung 10 -17 -10 -12 sec 10 -10 - 103 sec 1 s - Jahre

Biologische Wirkungen direkte Strahlenwirkung • Energieabsorbtion und Schädigungen an demselben Molekül indirekte Strahlenwirkung • Energieabsorption durch ein (Wasser)Molekül (als Freiwurzel) ein anderes (Makro) Molekül schädet

DNS im Rampenlicht? l wortwörtlich! ¡ Strahlenempfindlichkeit: DNS > RNS > Proteine > Lipide l DNS-Schäden: ¡ Einzelstrangbruch ¡ Doppelstrangbruch ¡ Basenschaden ¡ Kreuzverkopplung ¡ DNS-Protein Quervernetzung ¡ Protein-Protein Quervernetzung l Chromosomenaberrationen: ¡ Deletion ¡ Translokation ¡ dizentrische und Ringchromosomen: biologische Dosimetrie

Dizentrische und Ringchromosom: biologische Dosimetrie

Biologische Wirkungsmechanismus Schicksal der Zellen DNS-Reparatur: GENÜGEND Störungen von Zellenzyklus Apoptose (Lymphozyten) reproduktiver Zelltod (am meistens) DNS-Reparatur: nicht GENÜGEND Mutationen Erbschaden? ? ? malignere Umwandlung

Strahlungsempfindlichkeit der Natur

Die Wirkungen sind beeinflussbar! physische chemische biologische Qualität der Strahlung Sauerstoff-Effekt Geschlecht Wassergehalt Lebensalter freie Radikale Zellzyklus Dosisleistung Dosisfraktionierung Temperatur

Qualität der Strahlung: Qualitätsfaktoren LET= Linear Energy Transfer = linearer Energietransfer l der ΔE Energieverlust eines primären Teilchens pro Δs Laufstrecke l LET=ΔE/ Δs l ke. V/μm l abhängig: Masse, Ladung, Geschwindigkeit l niedrig: Röntgen, γ, β- Strahlen, Photonen, Elektronen (indirekte Wirkung) l hoch: α Teilchen, schnelle Neutronen, Protonen (direkte Wirkung) l Ionisationsdichte ~ LET-Wert ~ biologische Wirkung

Qualitätsfaktoren • relative biologische Wirksamkeit • Sauerstoff-Verstärkungs-Faktor (OER = Oxygen Enhancement Ratio) • 1909: beobachtet, daß die Anwesenheit von Sauerstoff die Strahlwirkung erhöht • durchschnittlicher OER-Wert für Gammastrahlung bzw 2 -3 • Bei Strahlentherapie man muss beachten, dass die Strahlenresistenz durch die Strahlen mit niedrigen LET-Werte in Hypoxie erhöht wird (Révész).

Qualitätsfaktoren l Dosis-Modifizierungs-Faktor (DMF) : gebräuchlich in Strahlentherapie

ionisierende Strahlung deterministische Strahlenwirkung frühe Strahlenkrankheit verspätete Strahlenkrankheit lokale Strahlenschäden stochastische Strahlenwirkung maligne Tumoren Erbschäden

Deterministische Strahlenwirkung • Wirkung erscheint immer über Gewichtigkeit von biologischer Wirkung Schwellendosis und nie darunter • sigmoid Verhältnis • Gewebe- und Organveränderung mit Zelltod • das Mass des Schadens ist proportional zur Dosis • Je kleiner der Schwellendosis ist, desto strahlenempfindlicher ist das bestrahlte Bereich • z. B. : Hautschäden, Katarakt, Verringerung der Blutkörperchen, Oligo- und Aspermie Dosis

Strahlenempfindlichkeit der menschlichen Gewebe l Lymphgewebe l Knochenmark l GI Schleimhaut l Gamete - Keimzellen l Haut – proliferative Zellschicht(stratum basale) l Gefässe - Endolthelzellen l Drüsengewebe, Leber l Bindegewebe l Muskelgewebe l Nervengewebe Gesetz von Bergonié-Tribondeau(1906) : die Strahlenempfindlichkeit der Zelle während Zellzyklusses S fázis < G 1 -G 2 Phase< M Phase => Reproduktionspotenzial ~ Strahlenempfindlichkeit

Lymphatisches System l ein paar hundert m. Gy: die Zahl der Lymphozyten sich verringert: prognostische und diagnostische Wert im Fall des Strahlenschadenes ¡ ≥ 1500/mm 3 : klein Dosis, braucht keine ärtztliche Behandlung ¡ 1000 -1500/mm 3 : Transfusion der Granulozyten und Thrombozyten kann notwendig ¡ 500 -1000/mm 3 : schwerer Strahlenschaden, Hospitalisation!! ¡ <500/mm 3 : kann fatal sein wegen der Komplikationen der Panzytopenie ¡ 0/mm 3 : supraletale Strahlendosis zum Patient l Lymphozyten würden sofort sterben

Lymphatisches System normale menschliche Lymphozyte

Lymphatisches System nach der Apoptose

Knochenmark l immer sich erneuerndes System l Multipotente Urzellen (besonders strahlenempfindlich, D 0= 0, 81, 6 Gy) -> Granulozyten, Erythrozyten, Macrophagen, Megakaryozyten (letzte sehr strahlenresistente, D 0=50 Gy) l Erythrozytenproduktionssystem beschädigt sich am stärksten <= transiente Progenitorzellen sind strahlenempfindlich!!!

Knochenmark l Granulozytopenie 5 -8 Tagen l Thrombozytopenie 3 -4 Wochen l Anaemie nur mehr Wochen später (Erythrozyten durchschnittliche Lebensdauer: 120 Tage) l nach subletaler Strahlendosis die intakte Knochenmarkinseln fangen die Wiederbevölkerung der abgestorbenen Bereiche an

Gastrointestinale Systeme l immer ein sich erneuerndes System l die strahlenempfindlichste Teil: der Dünndarm, ¡ Urzellen tief in den Krypten aus denen die Tochterzelle auf das Ende der Zotten wandern und dadurch verringert sich ihre Strahlungsempfindlichkeit l Darmschleimhaut stirbt nach einer Woche => Grenzbereich gegen Bakterien fehlt => Sepsis, Tod

Gameten l Frauen: keinen Unterschied in Fruchtbarkeit, zwischen der normalen und der Überlebenden von Hiroshima beobachtet wurden ¡ vorübergehende Unfruchtbarkeit: 1, 5 -2 Gy ¡ endgültige: 3 -10 Gy l Männer: ¡ Schwellendosis vorübergehender Unfruchtbarkeit: 0, 5 -4 Gy (nach 2 -6 Gy Regeneration braucht 40 -60 Monaten) ¡ endgültige 5 -9 Gy ¡ bezüglich der Gesundheit der Nachkommen die elterlichen Keimdrüsen sind die empfindlichsten Organe

Haut l strahlenempfindlichste Zellen: ¡ Zellen des str. basales in Epidermis <= Gesetz von Bergonié –Tribondeau l Wirkungen: EPIDERMIS From “Atlas de Histologia. . . ”. J. Boya ¡ Erythem: 1 -24 Stunden nach der Bestrahlungn (3 -5 Gy) ¡ Allopezie: 5 Gy- reversibel; 20 Gyirreversibel ¡ Pigmentierung: erscheint in acht Tagen nach der Bestrahlung ¡ trockene und feuchte Abschuppung (desquamatio): 20 Gy ¡ spätere Wirkungen: Teleangiectasie, Fibrose.

Gefäßsystem ¡ die empfindlichsten: Endothelzellen (1, 5 Gy) l kleine Blutgefäße mehr als die Grosse ¡ Beschädigung der Kapillare und arteriolares Systems ¡ Gefäßreaktionen l frühe: vasoaktive Substanzen – geachsene Durchlässigkeit der Gefäße Ödem - Ernährung und Gasaustauschstörung l später: Verdickung der Endothelschicht, Anfälligkeit: Atherosklerose

Zentralnervensystem l Neuronen: extreme Strahlenresistenz (100 -1000 Gy) l Schäden der Gliazellen => Demyelinisierung l Endothel: strahlenempfindlicher l 1, 5 Jahre später, funktionelle Störungen Nervenstörungen durch Kreislaufsstörungen 10 -50 Gy kann akute Strahlenkrankheit innerhalb von 2 Tagen verursachen => Tod

Linse des Auges l Katarakt: Spätdeterministische Wirkungen, Schwellendosis 2 Gy l Epithelzellen des Linses enthält keine Kerne, sind in Linsenfasern differenziert, deshalb haben sie keine Reparatur l bei Jugendlichen: Linse ist empfindlicher

Leber, Schilddrüse, Herz, Lunge l Leber: wird geschädigt durch die Schäden ihres Gefäß Gefä systems l Schilddrüse: mässig strahlenempfindlich <= gut differenzierte Zellen!! l Lunge: Strahlenpneumonitis <= Schäden der Endothelschicht der Alveolen l Herzmuskel: strahlenresistent, hohe Dosis: exsudative Perikarditis

Ganzkörper-Bestrahlung l Die Ursachen der akuten Strahlenkrankheit: ¡ Unfall - menschliche Unwissenheit / Fahrlässigkeit oder technisches Versagen (Diebstall der 137 Cs Quelle Strahlentherapie Diebstahl, Demontage, Verletzung der Sicherheitsbestimmungen. . . ) ¡ Immunsuppression, Hälfte und Ganzkörperbestrahlung wegen therapeutischen Zielen ¡ Militär ¡ Raumfahrt l Späten klinischen Strahlenkrankheit (deterministischen und stochastischen Phänomenen auch auftreten) ¡ ¡ ¡ Lebensdauerverkürzung Katarakt Leukämie degenerative Erkrankung Tumor Fehlbildungen

Szindroma típusok Központi idegrendszeri Gastrointestinalis Haematológiai Determináns szerv Agy Vékonybél Csontvelő Küszöbdózis >100 Gy 5 -12 2, 5 -5 Latentiaidő 1/4 -3 óra 3 -5 nap 2 -3 hét Klinikum Temor Ataxia Convulsio Hányinger, Hányás Hasmenés, Étvágytalanság Láz, Dehydratio, Elektrolyvesztés, Collapsus, Rossz közérzet Septikaemia Rossz közérzet, Láz Dyspnoe, Leukopenia Thrombopenia-purpura Fáradtság, Infectio, Anaemia Pathológia Vasculitis Encephalitis Meningitis Oedema Bélepithelium depletio Neutropenia, Infectio Csontvelőatrophia Pancytopenia Haemorrhagia, Anaemia

Stochastische Strahlenwirkung l linear, ohne Schwellendosis (ALARA!) l anhand der statistischen Wahrscheinlichkeit erfolgende Wirkungen die Wahrscheinlichkeit der Erfolgung biologischer Wirkung ¡ maligner Tumor ¡ ((genetische Schädigungen)) Dosis

Karzinogenese l stochastische l nur mit vielzahligelementer epidemiologischen Studie ¡ bestrahlten Populationen wegen therapeutische Zwecke und bei der Folgung der Opfer von Atomwaffentests l Akkumulation von mindestens zwei / multi Genfehler ist notwendig: ¡ Fehler => instabile Genom => ein weiterer Fehler l Latenzzeiten: ¡ bei Leukämie: 4 -7 Jahre ¡ im Fall von soliden Tumoren: min. 10 -15 Jahr

Genetische Strahlenwirkung l stochastische l natürliche Selektion eliminiert die dominante Mutation (empirische Tatsache), aber die unsichtbare und rezessive Mutationen können über Generationen bestehen bleiben l um die rezessive Mutationen der Gesamtbevölkerung zu beseitigen, müssen wir die Strahlenbelastung reduzieren (ALARA-Prinzip = As Low As Reasonably Achievable)

Epidemiologische Studien l Leukämie: Überlebende der Atombombenangriff, verletzten Personen während der Atombombentests, Tschernobyl-Reaktor (Dampfexplosion) l Lungenkarzinom: bei Überlebenden der Atombombenangriff, U Bergleute l Bei Jungen schnell erhöhte Leukämieinzidenz nach der Bestrahlung. Aber bei älteren Menschen nur nach 20 -30 Jahren zeigte sich die Erhöhung der Leukämieinzidenz mit soliden Tumoren.

Biologische Dosimetrie l Hauterrötung: Anfangsversuche l Nukleinsäure und Protein Stoffwechselprodukte: Nachweis aus Serum ud Urin – 50 er Jahre (nicht strahlungsspezifisch, klingt schnell ab): kann nicht als biologischer Indikator benutzt werden l Anzahl der Lymphozyten l Anzahl der Mikronukleus in den Lymphozyten l Chromosomdisometrie: ¡ die fast ausschliessliche Methode für die Messung einer unter 1 Gy erlittenen Dosis ¡ Dizentrische und Ringchromosomen (Die Entstehung ist einstimmig abhängig von der Dosis und ist meistens strahlungsspezifisch) ¡ hat keinen prognostischen Wert ¡ die Behandlung des Patienten wird vom Arzt festgestellt / vorgeschrieben ¡ auch die Analyse einer einzigen Probe beansprucht mehrere Tage l Termographie ( Es gibt 3 -4 Grad Celsius Unterschied zwischen der gesunden, beziehungsweise der strahlenschädigten Seite) – wenn es nur um eine lokale Verletzung geht z. B. : ein Gliedmass

Literaturquelle l Sugárterápia, Springer, 2001, Németh György szerkesztésében (Sugárbiológia fejezet: Gundy Sarolta) l Sugáregészségtan, Medicina, 2002, Köteles György szerkesztésében l Az ionizáló sugárzások biológiai hatása, Dr. med. habil. Mózsa Szabolcs l IAEA Training Material on Radiation Protection in Diagnostic and Interventional Radiology l The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann ICRP. 2007; 37 (2 -4): 1 -332. l Farr's physics for medical imaging. Saunders Ltd. (2007) ISBN: 0702028444.

Da n ke f ür I u fm h re er k sam ke it