Stoffer fra naturen blir til nye medisiner LiseLotte

Stoffer fra naturen blir til nye medisiner Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo 1

Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider” • Ma Huang (Ephedra sp) Kina ca 3000 f. Kr • Ch’ang shang (Dichoroa febrifuga) Kina 2735 f. Kr • Scilla sp. Egypt ca. 1500 f. Kr - Behandlig av hjertesykdom Før 1800: Planter, planteekstrakter og uorganiske forbindelser som medisiner 1805: Morfin isolert fra opium (struktur foreslått 1935, bevist m. syntese, 1952) 1828: Første organiske syntese - urea (Wöhler) 1840 -50: Første syntetisk-organiske forbindelser bruk i medisin Eter (CH 3 CH 2 OCH 2 CH 3) og kloroform (CHCl 3) i anestesi 2

Eksempler på tidlig isolerte naturprodukter brukt som legemiddel • Kinin (Kinatre, Cinchona pubescens; malaria) ca. 1825 • Digitoksin (Revebjelle, Digitalis purpurea; hjertesvikt, arytmier) 1841 • Kokain (Kokaplante, Erythroxylon coca; lokalbedøvende) 1860 • Benzylpenicillin (Muggsopp, penicillium notatum; antibiotika) 1941 3

Naturprodukter som legemidler Kilder • Mikroorganismer (bakterier, sopp) - Antibiotika • Planter, f. eks. morfin, kinin, taxol • Svampdyr (polycellulære “dyr”, ingen eg. organer el. cellevev) f. eks. agelasiner • Dyr, få eksempler, epibatidine fra søramerikansk frosk (Epipedobates tricolor) Mikroorganismer, svamper, planter • Ikke imunsystem, produserer sine egne antibiotika • Sekundærmetabolitter med store strukturvariasjoner, stereokjemi! (Sekundærmetabolitter har ingen kjent metabolsk rolle) 4

Naturen lager kirale forbindelser Enantiomere / speilbildeisomere Alanin (aminosyre) 5

Biomolekyler (reseptorer, enzymer): Asymmetriske Enantiomere av legemidler etc kan ha forskjellige egenskaper mhp: • Absorbsjon (membran selektivitet) • Metabolisme • Binding til andre reseptorer / enzymer • Binding til ønsket reseptor / enzym 6

Talidomid Tidligere beroligende, kvalmedempende legemiddel, fosterskader (ca. 1960) 7

Naturprodukter som legemidler • Naturprodukt brukes direkte • Semisyntetiske forbindelser • Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Semisyntetiske legemidler Naturprodukt har ikke helt de ønskede egenskaper • Kjemisk stabilitet • Opptak • Aktivitet • Metabolisme • Bivirkninger 8

Semisyntetiske legemidler Eks. : Acetylsalisylsyre Salix alba Acetylsalicylsyre 9

Semisyntetiske legemidler Eks. : Hostestillende morfinderivater Modell av morfin bundet til -reseptor Smertestillende, ruseffekter 10

Semisyntetiske legemidler. . og heroin 11

Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Totalsyntetiske smertestillende opioidanaloger f. eks. ketobemidon 12

Naturprodukter som legemidler mot infeksjonssykdommer - Antibiotika • Mikrobielle metabolitter, eller (semi)syntetiske analoger • Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser • Ikke nevneverdig toksiske for verten Antimikrobielle kjemoterapeutika • Syntetiske forbindelser • Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser • Ikke nevneverdig toksiske for verten Antimikrobielle midler = Antibiotika + Antimikrob. kjemoterapeutika 13

Forskjellige levede organismer Antibiotika 14

Penicillin • 1928: Penicillum notatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst (Flemming) • 1938: Rensing av “penicillin” (Florey, Chain) • 1941: Penicillin brukt på menneske • 1943: Stor-skala produksjon penicillin • 1943: Struktur penicillin G foreslått (Chain) • 1945: Nobelprisen i medisin; Fleming, Chain, Florey • 1945: X-ray struktur penicillin G (Hodgkin) • 1957: syntese penicillin G (Sheehan) 15

Sir Alexander Fleming (1881 -1955) Ernst Boris Chain (1906 -1979) Sir Howard Walter Florey (1898 -1968) Who was Ernest Duchesne (1874 -1912) ? Thesis submitted 1897 (engl. transl. ): “Contribution to the study of vital competition in micro-organisms: antagonism between moulds and microbes” 16

Andre antibiotika (antibakterielle) 1944: Streptomycin (aminoglykosid) 1947: Kloramfenikol 1948: Klortetrasyklin (tetracyklin) Første legemiddel mot tuberkulose 1945: Cefalosporin C (cefalosporin) 1950: Picromycin (makrolid) 1959: Rifamycin (ansamycins) Bacitracin (peptid) US Surgeon General, 1967: “The war against infectious diseases has been won” 17

Nye og “gjennoppståtte” infeksjonssykdommer ca. 1980 (AIDS)-dd. Nature 2004, 430, 242 18

>25% av alle dødsfall i verden skyldes infeksjoner Nature 2004, 430, 242 Nye klasser antibakterielle midler 1962: • Linezolide (oxazolidinone) FDA: 2000; N. 2002 • Daptomycin (syklisk lipopeptid) FDA: 2003, N 2006 19

Tall fra 2004: • 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) • 6 antibakterielle (alle derivater av kjente antibakterielle forbindelser. ) • 4 legemidler mot potensproblemer Nature 2004, 431, 892: “Antibiotics are the worst sort of pharmaceuticals because they cure the disease” 20

Fra egen forskning: Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Agelasiner Agelasiminer Asmariner 21

Marine svamper ? 22

Agelasiner • Isolert fra marine svamper (Agelas sp. ) • 11 forb. (Agelasin A - I, epiagelasin C and agelin B) kjent pr. idag • Total-syntese i andre grupper: Agelasine A, B and C, og (±)agelasine F • Bioactivities: Cytotoksisk Antimikrobiell Hemming av Na, K-ATPase Brown Tube Sponge: Agelas sp. 2. 5 feet long 23

Syntetiske utfordringer • Bygge sidekjede • Sette sidekjeden på riktig N i purinet Salvie 24

Syntetiske utfordringer • Bygge sidekjede • Sette sidekjeden på riktig N i purinet Syntetisk analog, vel så god bioaktivitet som naturlig forekommende agelasiner 25

Antimikrobielle effekter 26

Tuberculosis (TB) • Bakterieinfeksjon (Mycobacterium tuberculosis) • Før 1950: 50% av alle syke døde • Første effektive legemiddel: Streptomycin (1943) - Toksisk • Flere mindre toksiske legemidler utviklet ca 1950 -1962 WHO (1993): TB a “global emergency” • AIDS • Resistente stammer • Migrering • Fattigdon Ca 3 mill døde / år Agelas dispar 27

Aktivitet mot sykdomsfremkallende protozoer Tropiske sykdommer chloroquine 0. 04 g/m. L miltefosine 0. 24 g/m. L benznidazole 0. 25 g/m. L melarsoprol 0. 005 g/m. L 28

Viceral Leichmaniasis / Kala azar / Black Fewer • Infeksjon - Leichmania donovani s. l. (protozoa) • Overføres av sandfluer • Dødelig hvis ubehandlet; 59. 000 døde/år • Behandlig: Langvarig med antimon-forbindelser (under utprøving miltefosin, amfotericin B) • Utbredelse: >90% i Bangladesh, Brasil, India, Sudan Chagas disease / Amerikansk sovesyke • Infeksjon - Trypanosoma cruzi (protozoa) • Overføres av teger • Dødelig hvis ikke behandlet raskt (ofte lang latent periode); 13. 000 døde/år • Behandlig: Nifurtimox el. benznidazol, men behandl. må starte raskt • Utbredelse: Sør- og Mellom-amerika 29

Takk til Syntese Bioaktivitet • Dr. Anne Kristin Bakkestuen • Prof. Lars Bohlin • Veronika Ernst • Dr. Colin Charnock • Anthony James • Erik Hedner • Dr. Edyta Nagrodzka • TAACF • Dr. Agnes Prozenyak • WHO • Heidi Roggen • Linda W. Tangen • Dr. Bibigul T. Utenova • Dr. Anders Vik Finansiering • NFR • Ui. O 30