Stipsi cronica Nuovi approcci terapeutici gli enterocinetici Renato

Stipsi cronica Nuovi approcci terapeutici: gli enterocinetici Renato Santucci U. O. C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva IRCCS A. O. U. San Martino - IST

Distribuzione della Serotonina (5 -Hydroxytryptamine, 5 -HT) 5% CNS OH NH 2 NH 95% GI tract w 90% EC s w 10% Neurons 5 -Hydroxytryptamine

I recettori 5 -HT 4 svolgono vari ruoli a livello periferico Tratto gastrointestinale • Contrazione/rilassamento della muscolatura liscia • Modulazione della neurotrasmissione • Agevolazione della peristalsi Cuore • Tachicardia • Effetto inotropo positivo nell’atrio Vascolarizzazione • Rilassamento Basse vie urinarie • Modulazione della neurotrasmissione Corteccia surrenale • Stimolazione della secrezione dell’ormone steroideo • Stimolazione dello svuotamento gastrico • Stimolazione della mucosa per la secrezione di elettroliti

Benzammidi Clebopride Metoclopramide Renzapride Mosapride Cisapride

Carbazimidammidi Carbossammidi Tegaserod Prucalopride Velusetrag

Prucalopride • Agonista selettivo ad alta affinità per i recettori 5 -HT 4 • Nome: 4 -amino-5 -cloro-N-[1(3 -metossipropil) piperidin-4 -yl]-2, 3 -diidro-1 -benzofuran-7 carbossamide • Formula: C 16 H 26 CIN 3 O 3

Prucalopride accorcia i tempi della prima contrazione migrante gigante nel cane cosciente Prucalopride induce GMC Tempo alla prima GMC a seguito di una dose di prucalopride Contrazione (n. M) Prucalopride Solvente Tempo (min) dopo il trattamento con prucalopride *distanza dalla giunzione ileocolonica GMC contrazione migrante gigante equivalente alle HAPC (contrazioni che si propagano a grande ampiezza) umane Adapted from Briejer et al. Neurogastroenterol Motil 2001; 13: 465

Prucalopride La selettività è differente

Profilo clinico: selettivita’

Prucalopride Intervallo QT Nessuna associazione con il prolungamento del tratto QTc Differenze medie del QTc. SS (ms) nel tempo di pari cambiamento rispetto al basale tra prucalopride (PRU) e placebo (PLA) Dose terapeutica (2 mg) Time point (h) Dose sovra terapeutica (4 mg) Time point (h) *le barre di errore rappresentano il 90% del Cls e la linea solida indica l’usuale 10 ms soglia regolamentare Cls Intervallo di confidenza QTc. SS Studi specifici relativi all’intervallo QT corretto Quigley et Al, APT 2009

Prucalopride Sicurezza e tollerabilità Eventi durante il periodo di trattamento Placebo (n=661) ad do Do m lo in re al e a ar re Di ea us Na M al di t es ta ad do Do m lo in re al e re a ar Di Na us M al d it es ta ea Pazienti (%) Eventi indesiderati più frequenti correlati al farmaco (%) Eventi escluso il giorno 1 Prucalopride 2 mg (n 659) Prucalopride 4 mg (n 657) *Definiti come eventi indesiderati che si verificano in ≥ 10% di pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento prucalopride Tack et al. Gastroenterology 2008; 134: A 530

Prucalopride Efficacia ≥ 3 SCBM/settimana (endpoint primario) Soggetti con una media di ≥ 3 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%) Dati raggruppati Placebo INT-62 Prucalopride 2 mg USA-133 USA-114 Prucalopride 4 mg 1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008; 134: A 548 2 Tack et al. Gut 2009; 58: 357 3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 29; 315 4 Camilleri et al. N Engl J Med 2008; : 2344 SCBM Movimenti intestinali spontanei completi

Prucalopride nella stipsi cronica Efficacia Responders % Incremento di ≥ 1 SCBM/settimana (endpoint secondario) Soggetti con una media di incremento ≥ 1 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%) Dati raggruppati INT-62 Placebo 1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008; 134: A 548 2 Tack et al. Gut 2009; 58: 357 3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 29; 315 4 Camilleri et al. N Engl J Med 2008; : 2344 USA-133 Prucalopride 2 mg USA-114 Prucalopride 4 mg SCBM Movimenti intestinali spontanei completi

Efficacia nella stipsi cronica: Sintomi addominali Bloating * Abdominal discomfort Prucalopride 2 mg Placebo 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 PAC-SYM subscale score Placebo Prucalopride 2 mg 4 3 2 1 0 0 2 Weeks Scoring of symptoms on Likert scale from 4 (very severe) to 0 (absent) * p < 0. 001 vs. placebo 4 6 Weeks 8 10 12

Efficacia nella stipsi cronica: sottascala di soddisfazione Pac-Qo. L

Diagnosi e trattamento della stipsi cronica Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;

Trattamento della stipsi cronica Nonostante l’uso di lassativi, i sintomi persistono Risultati di una indagine su 1. 355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissner et Al, APT in press

Trattamento della stipsi cronica Risultati di una indagine su 1. 355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissner et Al, APT in press

Diagnosi e trattamento della stipsi cronica Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;

Posologia di Resolor ® ▼ Resolor® ▼ è disponibile in compresse da 1 e 2 mg per uso orale Il dosaggio giornaliero nelle donne < 65 anni è di 2 mg. Va somministrato una volta al giorno a qualsiasi ora Negli anziani (> 65 anni) e nei pazienti con grave insuff. renale o epatica, la dose è di 1 mg che puo’ essere aumentata fino a 2 mg se necessario In seguito all’assunzione, il tempo medio per il manifestarsi del primo movimento intestinale spontaneo è di 2 ½ ore (2 mg) Sm. PC. Summary of product characteristics (prucalopride) 2009: 1– 9

Prucalopride Informazioni sulla prescrizione: • • • In EEA, la prucalopride è approvata per il trattamento sintomatico della stipsi cronica nelle donne a cui i lassativi non riescono a fornire un adeguato sollievo 1. Il dosaggio raccomandato per gli adulti è di 2 mg somministrati per via orale una volta al giorno; non si prevede che il superamento di questo dosaggio possa aumentare l’efficacia. Il dosaggio iniziale raccomandato per i pazienti anziani (>65 anni) è di 1 mg una volta al giorno; se necessario la dose può essere aumentata fino a 2 mg una volta al giorno 1. 1 Sm. PC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1 -9

Prucalopride nella stipsi cronica Controindicazioni: • • • Prucalopride è controindicata se c’è ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti Insufficienza renale che richiede dialisi Perforazione o ostruzione intestinale a causa di distrurbi strutturali o funzionali della parete dell’intestino, ileo ostruttivo, gravi condizioni infiammatorie del tratto intestinale quali morbo di Crohn e colite ulcerativa e magacolon/megaretto tossico 1. 1 Sm. PC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1 -9

Gli uomini si abituano a tutto con una spaventevole rapidità Bertrand Arthur William Russell