STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE Dfinitions NASH statose hpatite sans

STEATO-HEPATITE NON ALCOOLIQUE

Définitions • NASH = stéatose + hépatite + sans alcool • Appartient aux NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Diseases) = groupe de pathologies : - stéatose stéato-hépatite avec lésions de fibrose stéato-hépatite avec cirrhose d’origine stéato-hépatitique

Stéatose • Augmentation des lipides intra-hépatocytaires : - normale = 5 g/100 g de poids sec - 20 % TG, 53 % LP, 8 % chol. non estérifié • Par rupture d’équilibre entre : - synthèse et/ou arrivée des AG libres au foie - destruction et/ou excrétion des AG libres • Macroscopiquement : hépatomégalie jaunâtre • Histologiquement : macro-/micro-vésiculaire/mixte

Epidémiologie • NAFLD chez 10 à 24 % de la population générale : 60 % des obèses, 2, 6 % des enfants, 35 % des enfants obèses • Prévalence des facteurs de risque au cours des NAFLD : - obésité : 30 à 100 %, surtout tronculaire - DNID : 10 à 75 % - dyslipidémie : 20 à 92 % • Première cause de cytolyse inexpliquée (90 %) • NASH chez 2 à 3 % de la population générale • En cas d’obésité : 85 % de NAFLD et 40 % de NASH

Physiopatholologie • Stéatose métabolisme anormal des AG et TG : - microvésiculaire par inhibition sévère de la -oxydation mitochondriale des AG - macrovacuolaire par : • ↑ de la lipolyse des tissus adipeux • altération de la formation et/ou de la sécrétion des VLDL • de la -oxydation mitochondriale • Stéato-hépatite par : - apoptose, infiltration inflammatoire et fibrogénèse - ↑ de la production en réactifs oxygénés, de la peroxydation et de cytokines

Etiologie des NAFLD (1) • Cause primaire : syndrome d’insulino-résistance = DNID + obésité + hyperlipémie + hypertension artérielle • Causes secondaires 1. Nutritionnelles : diabète, dyslipidémie, variation de poids rapide, surpoids, jeûne, NPT, pancréatopathie, chirurgie pour obésité, carence protéique

Etiologie des NAFLD (2) 2. Traitements : corticoïdes, œstrogènes, inhibiteurs calciques, Tamoxifène®, Méthotrexate®, Cordarone®, Pexid®, HAART, … 3. Métaboliques : lipodystrophie, galactos-, fructos- et tyrosinémie, Weber-Christian, dysbêtalipoprotéinémie, … 4. Autres : MICI, diverticulose grêle et pullulation microbienne, résection extensive du grêle, VIH…

Manifestations cliniques (1) • Asymptomatique asthénie, lourdeur HCD • Parfois hépatomégalie signes de cirrhose • Biologie : Angulo et al. , Hepatology 1999 - cytolyse (AST/ALT 1 si peu de F) signes de cirrhose, cholestase minime - 50 % d’↑ de la ferritine et 6 à 11 % d’↑ du coefficient de saturation (sans ↑ du fer intra-hépatique)

Manifestations cliniques (2) • Morphologie (localisation plus souvent diffuse que pseudo-nodulaire) : 1. échographie : foie hyperéchogène (sensibilité : 67 -100 %, spécificité : 77 -80 %) 2. TDM : foie hyperdense 3. IRM : quantification de la stéatose Graif et al. , Invest. Radiol. 2000 mais ne différencient pas stéatose, NASH, fibrose, cirrhose

Histologie • Lésions observées dans les NAFLD : - stéatose (grades : 1 si < 33 %, 2 si 33 -66 %, 3 si > 66 %) infiltrat inflammatoire mixte portal (PNN et lymph. ) hépatocytes ballonisés et nécrosés corps de Mallory, noyaux chargés en glycogène fibrose péri-sinusoïdale : • au diagnostic : 66 % dont 25 % F 3/4 et 14 % F 4 • score de 0 à 4 • Spécificités NASH/NAFLD : - infiltrat mono- ou polymorphe - peu de corps de Mallory - grades d’activité : 1 (minime), 2 (modérée), 3 (sévère)

Diagnostic • Avant la PBH : - cytolyse + stéatose morphologique + bilan étiologique négatif + alcool 20 à 30 g/j • Seule la PBH peut affirmer le diagnostic et orienter le pronostic Qui biopsier ? A discuter en fonction des FDR de fibrose : - si NASH : 45 ans, obésité, DNID, AST/ALT 1 Angulo et al. , Hepatology 1999 - si BMI 25 : âge, BMI élevé, ↑ des transaminases et des TG Ratziu et al. , Gastroenterology 2000 - si BMI 35 : HTA, ↑ des transaminases et du peptide C - si NASH et BMI 35 : HTA, ↑ des transaminases, index d’insulino-résistance 5 Dixon et al. , Hepatology 2001

Diagnostic différentiel • Stéato-hépatite alcoolique • Hépatopathie médicamenteuse ou toxique • Hépatite chronique C • Hépatites chroniques B et D • Hémochromatose • Hépatopathie auto-immune • Autres hépatopathies chroniques : Wilson, déficit en -antitrypsine…

Histoire naturelle (1) • Risque de cirrhose : - 2 PBH chez 54 NAFLD (FU : 3, 5 -11 ans) : • 28 % d’↑ de la fibrose (F 3/4), 59 % de ↔, 13 % de • pas de cirrhose en cas de stéatose isolée (FU : 15 ans) - 132 patients suivis pendant 9 ans : cirrhose chez 3, 4 % vs 25 % en cas d’infiltrat absent ou minime vs moyen à sévère Matteoni et al. , Gastrointest. Endosc. 1999

Histoire naturelle (2) • Risque de CHC sur cirrhose = VHC Ratziu et al. , Hepatology 2002 • Mortalité : - 36 % des NAFLD décèdent après un suivi de 8, 3 ans (origine hépatique = deuxième cause) - NASH : 11 % vs 9, 5/100. 000 dans la population générale

NAFDL : facteurs de risque de fibrose • • • Foie hyperéchogène < 45 ans Pas obèse Pas diabétique AST/ALT < 1 Risque minime de développer une fibrose significative • • • Foie hyperéchogène > 45 ans Obèse Diabétique AST/ALT > 1 2/3 de risque de développer une fibrose significative Autres FDR : augmentation ALT > 2 N, HTA, HTG > 1, 7 mmoles/l, index d’insulinorésistance élevé, activité nécrotico-inflammatoire Angulo et al. , Hepatology 1999

Mesures thérapeutiques (1) • Pas de traitement spécifique efficace prouvé à grande échelle : - amélioration biologique : gemfibrozil, vitamine E, metformine - amélioration biologique et histologique : UDCA, bétaïne, vitamine E, dérivé de la troglitazone • Transplantation hépatique possible mais gênée par les co-morbidités et récidive possible sur greffon

Mesures thérapeutiques (2) • Mesures étiologiques : 1. diminution du poids : 0, 5 à 1, 6 kg/semaine 2. équilibre du diabète 3. traitement de la dyslipidémie • Efficacité : - diminution des anomalies biologiques et de l’infiltration graisseuse - augmentation de l’activité et de la fibrose - cholestase • Contrôle plus strict nécessaire si stéato-fibrose/ stéatose isolée

CONCLUSIONS • NAFLD : large spectre de pathologies diverses dont la prévalence est en augmentation • Hypothèse diagnostique d’élimination • Diagnostic de certitude et de sévérité sur la PBH • Pronostic relativement bénin de la stéatose isolée par rapport aux NASH • Pas de traitement spécifique actuellement mais traitement étiologique • Nécessité de réaliser des études thérapeutiques