STATNLERN BBREK HASTALIKLARINDA KULLANIMI Dr Kenan ATE Ankara

STATİNLERİN BÖBREK HASTALIKLARINDA KULLANIMI Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

BÖBREK HASTALIKLI BİREYLERDE KALİTATİF VE KANTİTATİF LİPİD METABOLİZMA BOZUKLUKLARI SIKTIR Nefrotik sendrom Kronik böbrek yetmezliği Böbrek transplant alıcıları

Nefrotik Sendrom HİPERLİPİDEMİ T. Kolesterol Trigliserid LDL-Kolesterol VLDL-Kolesterol HDL-Kolesterol , N Apo B PATOGENEZ SENTEZ ARTIŞI METABOLİZMA BOZUKLUĞU

Kronik Böbrek Yetmezliği Tip IV Hiperlipoproteinemi n Trigliserid yüksek n T. kolesterol hafif yüksek n VLDL yüksek n LDL hafif yüksek n IDL yüksek n HDL düşük n Apo B yüksek n Apo A-I ve II düşük n Lipoprotein(a) yüksek n n n ETYOLOJİ Lipoprotein lipaz Hepatik trigliserid lipaz Lesitin-kolesterol açiltransferaz LPL reseptörlerinde fonksiyon bozukluğu Hormonal bozukluklar İlaçlar

Böbrek Transplant Alıcıları Böbrek transplant alıcılarının % 50’sinden fazlasında HİPERLİPİDEMİ vardır İLAÇLAR Steroid Siklosporin A Tacrolimus Azathiopurine Genetik eğilim l Obezite l Hiperglisemi l Proteinüri l Böbrek fonksiyon bozukluğu l

HİPERLİPİDEMİ Sistemik ateroskleroz Aterosklerotik komplikasyonlar Kardiyovasküler mortalite Böbrek hasarının progresyonu

Lipidler ve Progresyon Klinik Kanıtlar 1 Maschio, et al. Kidney Int, 1991 Hiperlipidemi, yüksek apo. B ve düşük apo. A KBY progresyonu için risk faktörü 2 Cappelli, et al. Nephron, 1993 Hiperlipidemi, yüksek apo. B ve düşük apo. A KBY progresyonu için risk faktörü 3 Samuelsson, et al. Nephron, 1993 Yüksek trigliserid, VLDL ve apo. B KBY progresyonu için faktörü

Lipidler ve Progresyon Klinik Kanıtlar 4 Dimeny, et al. Eur J Clin Invest, 1993 Hiperlipidemi kronik rejeksiyon için risk faktörü 5 Mulce, et al. AJKD, 1993 Diabetes mellitusda hiperlipidemi ile GFR arasında negatif korelasyon mevcut 6 Samuelsson, et al. NDT, 1996 Yüksek trigliserid ve düşük apo. E KBY progresyonu için risk faktörü

Lipidler ve Progresyon Klinik Kanıtlar 7 Hunsicker, et al. Kidney Int, 1997 Düşük HDL KBY progresyonu için risk faktörü (MDRD) 8 Samuelsson, et al. NDT, 1997 Yüksek LDL ve apo. B KBY progresyonu için risk faktörü 9 Syrjanen, et al. NDT, 2000 Yüksek trigliserid Ig. A nefropatisinin progresyonu için risk faktörü

Lipidler Endotelyal NO İntraglomerüler basınç Hücresel up-take Oksidatif modifikasyon Mezangial proliferasyon İnflamatuvar sitokin MCP-1, M-CSF Fibronektin ROS Apopitoz RAAS Mezangial matriks Monosit/makrofaj infiltrasyonu

HDL LÜMEN Nativ LDL Renin salınımı ENDOTEL Oksidatif modifikasyon HDL NAPH/ NADPH O 2 oluşumu Nitrik oksit O 2 - Oksidize LDL NAPH/ NADPH Düz kas hücreleri Epiteloid hücreler

Böbrek Hastalıklı Bireylerde Hiperlipideminin Tedavisi Lovastatin Diyet Simvastatin Egzersiz Anti-lipidemik ajanlar Balık yağı Karnitin STATİN Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin

Asetil-Co. A HMG-Co. A redüktaz Mevalonat Gen ekspresyonu Aktin hücre iskeleti Membran trafiği Proliferasyon Transformasyon Migrasyon Apopitoz Ras İzopentenil-PP İzopentenil-t RNA Farnesil-PP c-Geranilgeranil-PP Rac Ubiquinon Rho t-Geranilgeranil-PP KOLESTEROL Dolikol Protein prenilasyonu

Böbrek Hastalıklı Bireylerde Statin Tedavisinin Etkinliği ve Emniyeti Otör Aranda Sanjad Olbricht Wanner Nishikawa Harris N KBY 16 NS 12 NS 56 HD 20 20 HD 38 PD 82 Ajan Prav Fluv Simv Lova Simv Ator TK % 27 % 40 % 39 % 24 % 31 % 26 % 29 LDL % 44 % 47 % 31 % 41 % 34 % 40 TG % 33 % 30 % 34 % 35 %9 % 14 HDL Yan etki Sabit Yok Sabit CPK Sabit Yok %7 Yok

Böbrek Transplant Alıcılarında Statinlerin Etkinlik ve Emniyeti Otör Renders Tx Romero Krmar Asberg Demetriou Alvarez Garcia Castelao Tx Tx N 10 10 10 8 22 24 24 45 20 Ajan Ator Ceri Ator Ator Ceri Fluv Kol % 30 % 32 % 19 % 32 % 27 % 19 % 31 % 27 % 20 LDL % 42 % 38 % 26 % 42 % 41 % 26 % 37 % 41 % 28 TG Yan etki Cs. A % 23 Yok Sabit % 10 Yok Sabit % 15 1* Sabit Yok % 14 Yok Sabit % 22 2* Sabit % 10 Yok Sabit * Geçici CPK artışı

Statinlerin Yan Etkileri òBulantı-kusma òDiyare òUykusuzluk òTransaminaz artışı òMiyopati òRabdomiyoliz MİYOPATİ İNSİDANSI Yüksek dozaj Kombine tedavi Gemfibrozil İlaç etkileşimleri Siklosporin Tacrolimus Hipoproteinemi Kolşisin Böbrek yetmezliği? MONOTERAPİ KOMBİNE TERAPİ % 0. 1 -0. 5 % 0. 5 -2. 5

Statinlerin Metabolizmaları ve Siklosporin ile Etkileşimleri Metabolizma Cs. A’ya Etki Statine Etki LOVASTATİN CYP 3 A 4 % 0 -115 % 100 -1900 SİMVASTATİN CYP 3 A 4 % 12 -13 % 150 -500 PRAVASTATİN CYP 3 A 4 % 4 -10 % 300 -2200 FLUVASTATİN CYP 2 C 9 %0 % 100 ATORVASTATİN CYP 3 A 4 %5 % 300 -500 CERİVASTATİN CYP 3 A 4 % 0 -15 % 280 CYP 2 C 8

Böbrek Hasarının Progresyonu Deneysel Modeller 1 Obez Zucker ratları - Lovastatin Kasiske, et al. Kidney Int, 1988 O’Donnell, et al. AJKD, 1993 2 5/6 nefrektomize rat modeli - Lovastatin Kasiske, et al. Circ Res, 1988 3 Nefrotik sendrom rat modeli - Lovastatin Harris, et al. AJKD, 1990 Park, et al. AJKD, 1998

Böbrek Hasarının Progresyonu Deneysel Modeller 4 Dahl tuza duyarlı rat modeli - Lovastatin O’Donnell, et al. Hypertension, 1992 5 STZ diyabetik rat modeli - Pravastatin Kurata, et al. Jikeikai Med J, 1994 6 Han: SPRD rat herediter PKBH modeli - Lovastatin Gile, et al. AJKD, 1995 7 Thy-1. 1 rat glomerülonefrit modeli - Simvastatin Yoshimura, et al. JASN, 1998

Böbrek Hasarının Progresyonu Deneysel Modeller 8 Renin ve ANG transjenik rat modeli - Cerivastatin Park, et al. Kidney Int, 2000 9 Hiperkolesterolemik tavşan modeli - Atorvastatin Vazquez-Perez, et al. NDT, 2001 10 Deneysel rat diabetik nefropati modeli - Simvastatin Danesh, et al. PNAS, 2002

Deneysel Akut İskemik Hasar Modelleri Cerivastatin Plasebo 0 1 İskemi 2 3 4 5 6 Serum kreatinin Kollajen IV ekspresyonu Tübüler hasar ICAM-1 ekspresyonu Monosit infiltrasyonu MAPK aktivitesi Fibronektin ekspresyonu NF- B ve AP-1 aktivitesi Gueler, et al. JASN, 2002 Yokoto, et al. AJKD, 2002

STATİN ROS NO Oksidize LDL Vasküler hemodinami düzelir Farnesil-PP ve Geranilgeranil-PP t. PA PAI-1 Küçük G proteinlerin prenilasyonu MAPK NF- B ve AP-1 Apopitoz Tromboz Monosit/makrofaj infiltrasyonu Extrasellüler matriks Gen aktivasyonu Hücre proliferasyonu Adezyon molekülleri Sitokinler Kemokinler

GF Ras Sos Y Grb 2 Y MAPK GG-PP F-PP c-jun c-fos AP-1 NF- B DNA STATİN

STATİN GG-PP C 3 Aktin Rho

STATİN GG-PP PAI-1 C 3 Aktin Rho t. PA u. PA Fibrinolizis

Diyabetik Nefropati 34 hasta Proteinüri 19 hasta Lovastatin 2 yıllık izlem Plasebo GFR Lam, et al. Diabetelogia, 1995 Simvastatin Plasebo Mikroalbüminüri Cross-over çalışma 1 yıl ilaç, 1 yıl plasebo Tonolo, et al. Diabetes Care, 1997

Nefrotik Sendrom Diyet + simvastatin Membranöz nefropatili 17 hasta Tek başına diyet İdrar protein/kreatinin Serum albümin 0. 52 ± 0. 09 0. 13 ± 0. 04 gr/mmol 2. 6 ± 0. 2 4. 5 ± 0. 3 gr/dl Total ve LDL kolesterol anlamlı olarak azalmış, klirens değişmemiş Rayner, et al. Clin Nephrol, 1996.

Kronik Glomerülonefrit Kreatinin klirens <30 ml/dk ve proteinüri >2 gr/gün olan 16 hasta Diyet + pravastatin Tek başına diyet T. Kolesterol % 27. 0 % 6. 7 LDL-Kolesterol % 44. 0 % 9. 0 Proteinüri ve renal fonksiyon etkilenmiyor Aranda, et al. An Med Interna, 1994.

Kronik Glomerülonefrit T. Kolesterol <240 mg/dl Kan basıncı <140/90 mm. Hg 63 hasta Proteinüri 0. 3 -3. 0 gr/gün Pravastatin 6 ay Plasebo % 54 Sabit Üriner retinol-binding protein Üriner endotelin-1 Proteinüri Klirens Lee, et al

Kronik Glomerülonefrit Kontrollü, prospektif, açık uçlu çalışma Kronik GN’li 56 hasta ACEi veya AT 1 -RA 0 2 4 6 Atorvastatin veya tedavisiz 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2. 7 ± 0. 1 2. 2 ± 0. 1 p<0. 01 1. 2 ± 0. 1 55. 5 ± 1. 4 50. 4 ± 1. 3 2. 0 ± 0. 1 p>0. 05 1. 8 ± 0. 1 51. 0 ± 1. 8 p>0. 05 49. 8 ± 1. 7 50. 0 ± 1. 9 p<0. 01 44. 2 ± 1. 6 Bianchi, et al. AJKD, 2003.

Ig. A Nefropatisi OLGU Orta derece proteinüri Stabil böbrek fonksiyonu AJAN DOZ SÜRE Fluvastatin 40 mg/gün 6 ay Proteinüri Serum albümin Kreatinin klirens Buemi, et al. Clin Pharmacol Ther, 2000.

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı Çift-kör, plasebo kontrollü cross-over çalışma Normokolesterolemik ve GFR >50 ml/dk olan 10 olgu Simvastatin Plasebo Washout GFR 124 132 ERPF 494 619 Plasebo Simvastatin Asetilkoline vazodilatör yanıt van Dijk, et al. Nephrol Dial Transplant, 2001.

Statinlerin böbrek hasarının progresyonu üzerine anlamlı etkisinin gözlenmediği çalışmalar da vardır Proteinüri ve GFR değişikliklerinin birlikte değerlendirildiği çalışmaların bir kısmında sadece proteinüri veya sadece GFR üzerine olumlu etki saptanmıştır Bazı çalışmalarda ise hiçbir parametre üzerine olumlu etki gözlenmemiştir

Böbrek hastalığının progresyonu üzerine lipid düşürücü tedavinin etkisi: META ANALİZ OTÖR Scanferla Hommel Nielsen Thomas Aranda Lam Zhang Rayner Smulders Tonolo Olbricht Nishimura Buemi YIL 91 92 93 93 94 95 95 96 97 97 98 99 99 DİZAYN RCT RCT RCT RXO RCT RCT RCT N HAST. SÜRE 24 ? 12 26 DM 3 20 DM 9 30 GN 6 16 GN 6 34 DM 26 20 DM 3 17 DM 17 15 DM 12 20 DM 12 43 GN 24 118 DM 24 21 GN 6 AJAN Sim/Pra Simvastatin Pravastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin Gemfibrozil Simvastatin Probucol Fluvastatin

KÖTÜ İYİ KÖTÜ Smulders Aranda Rayner Thomas Nielsen Tonolo Buemi Hommel Scanferla Lam Olbricht Nishimura Total -7 İYİ -5 -3 -1 1 p=0. 008 3 5 p=0. 07 7 GFR azalmasında farklılık (ml/dk/ay) -2. 0 -1. 5 -1. 0 -0. 5 0 0. 5 Proteinüride farklılık 1. 0

Statinlerin Akut Rejeksiyon Sıklığı Üzerine Etkisi Kadavra renal Tx alıcısı 48 hasta Renal Tx alıcısı 364 hasta Pravastatin Fluvastatin Kontrol Plasebo Akut rejeksiyon sıklığı p<0. 01 Akut rejeksiyon sıklığı OKT 3 kullanımı p<0. 05 Rejeksiyonun şiddeti Pulse steroid kullanımı p=0. 01 FARKLI DEĞİL Katznelson, et al. Transplantation, 1996 Holdaas, et al. Kidney Int, 2001

SDBY’li Hastalarda Statin Kullanımının Mortalite Üzerine Etkisi MORTALİTE Wave-2 Diyalize yeni başlayan 3716 SDBY’li hasta 362’si (% 9. 7) bazalde statin kullanıyor Diğer KV Total İzlem süresi 2 yıl

Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Sistolik KB Proteinüri Kreatinin Plasebo 127 152 425 697 0. 81 2. 03 Statin 129 137 406 752 0. 81 1. 27 ACEi 130 90 408 381 0. 86 1. 06 ACEi+AT 1 -RA 129 90 406 272 0. 82 0. 95 ACEi+AT 1 -RA+Statin 130 85 439 92 0. 84 0. 86 Kontrol 121 120 28 88 0. 64 0. 74

Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Glomerülo skleroz Tübüler hasar İnterstisyel inflamasyon Plasebo % 60 1. 75 1. 80 Statin % 46 1. 25 1. 40 ACEi % 20 0. 75 0. 85 ACEi+AT 1 -RA % 13 0. 65 0. 90 ACEi+AT 1 -RA+Statin %4 0. 25 0. 10 Kontrol %5 0. 10 0. 15

Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Monosit/ Makrofaj CD-8 T lenfosit TGF- m. RNA ekspresyonu Plasebo 70 30 4. 8 Statin 55 26 3. 6 ACEi 35 20 3. 0 ACEi+AT 1 -RA 40 20 3. 2 ACEi+AT 1 -RA+Statin 20 15 2. 0 Kontrol 15 2 1. 0

SONUÇ n n n Statinler, böbrek hastalıklı bireylerde hiperlipideminin tedavisinde etkin ve emniyetli ajanlardır. Ancak, çok yüksek dozlardan ve kombine anti-lipidemik tedaviden kaçınmak ve ilaç etkileşimlerine dikkat etmek gerekir. İn vitro ve deneysel modellerdeki veriler, statinlerin renal hasar gelişimine ve progresyonuna karşı koruyucu olabileceğini düşündürmektedir. Bu etkiler, büyük ölçüde lipid düşürücü etkiden bağımsızdır. Ancak, mevcut insan çalışmaları, olgu sayıları az ve izlem süreleri kısa olduğu için renal koruyucu etkiyi desteklemek için yeterli değildir. Konuyla ilgili büyük hasta gruplarını kapsayan uzun süreli prospektifrandomize çalışmaların yapılması gereklidir.

SONUÇ n n Statinlerin ACE inhibitörleri veya AT 1 reseptör antagonistleri ile kombine kullanımı, renal koruyucu etkiyi optimize edebilir. Hayvan modellerinden elde edilen sonuçlar, statinlerin radyokontrast ajana maruziyet, major cerrahi girişim veya böbrek transplantasyonu öncesi kullanımının akut böbrek yetmezliği gelişimine karşı koruyucu olabileceğini düşündürmektedir.