Statistiques appliques aux tudes mdicamenteuses cliniques Pierre BOUTOUYRIE
Statistiques appliquées aux études médicamenteuses cliniques Pierre BOUTOUYRIE Pharmacologie HEGP
Grands principes méthodologiques • Tout dépend de la formulation de la question scientifique – Exemple : on veut comparer l’efficacité de deux médicaments dans l’hypertension artérielle • Premier médicament : IEC • Deuxième médicament : Bêtabloquant vasodilatateur – Comment définit on l’efficacité ? • Pourcentage de patients normalisés (<140 et <90 mm. Hg) • Baisse de la PA dans les deux groupes • Atteinte des organes cibles • Fréquence des événements cardiovasculaires
Pari statistique • Beaucoup de choses sont basées sur le pari statistique au sens de Fisher – Hypothèse nulle : il n’y a pas de différence entre les deux groupes • Pari : quelle est la probabilité de se tromper ? – Risque alpha (première espèce) : par convention 5% (p<0. 05) • Deuxième pari : quel est la probabilité de ne pas voir une différence qui existe pourtant? – Risque beta (deuxième espèce) puissance statistique =1 -b • L’immense majorité des tests statistiques sont interchangeables (chi-², T-tests, ANOVA , corrélations) – Même modèle de base, le GLM (General Linar Model) Seule la congruence de plusieurs approches est rassurante
Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique • Le seuil de signification est arbitraire – Probabilité d’erreur+++ en aucun cas • Sens physiologique statistique • Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative • Les statistiques sont des outils d’investigation – Les statistiques multivariées permettent de prendre en compte des paramètres confondants multiples • Les statistiques sont des outils de prédiction – Contrôle qualité – Modélisation des nouvelles expériences – Aide à la décision
Prérequis : tout se joue dans la conception de l’étude • Rationnel – Définir les objectifs scientifiques précisément – Définir le schéma expérimental – Définir LE critère principal de jugement • Correctement dimensionner l’étude – Définir les critères secondaires de jugement – Ecrire le plan d’analyse statistique – Dessiner la figure de l’article… • Schéma d’étude – Randomisation • Doit assurer la comparabilité des groupes • Stratification – Groupes parallèles • Plus facile à manier que les plans plus complexes – Insu • Double insu toujours préférable • Insu dans l’évaluation du critère de jugement
Celimene study a randomized double blind parallel group study • 30 days M 0 M 5 M 9 • single blind • placebo run-in Epaisseur artérielle Comparabilité des groupes Pression artérielle M 0 Randomization M 1 M 2 Celiprolol • 200 mg • 400 mg • 600 mg Effet TEMPS M 3 M 5 Enalapril • 10 mg or • 20 mg • 40 mg Effet Traitement M 7 HCTZ + • 12. 5 mg • 25 mg If DBP>90 mm. Hg M 9
Comparabilité des groupes • Variables qualitatives – Exemple : sexe • Question posée : est ce que la proportion de femmes et d’hommes est identique dans les deux groupes enalapril et celiprolol? – Présentation des données • En vue de l’analyse Id Sexe Tt Tart. em F Ena Pion. zig H • Tableau de résultat – Test proposé : chi-² P=0. 07 Celi… Ena H 25 F 25 Celi 32 15…
Comparabilité des groupes • Variable quantitative – Exemple : âge – Test proposé : comparaison de deux moyennes • Normalité des données : non normale pour énalapril – Test T de Student : p=0. 87 – Wilcoxon Rank test : p=0. 59 Celi N 47 Mean±SD 50. 9± 9. 3 Ena 50 50. 5± 14. 9
Est-ce une non normalité?
Toujours regarder graphiquement les données individuelles avant de faire le moindre test
Comparabilité des groupes après correction de la valeur abbérente • Variable quantitative – Exemple : âge – Test proposé : comparaison de deux moyennes • Normalité des données : normale pour les 2 groupes – Paramétrique : Test T de Student : p=0. 64 – Non paramétrique : Wilcoxon Rank test : p=0. 58 Celi N 47 Mean±SD 50. 9± 9. 3 Ena 50 50. 8± 9. 4
Effet des traitements sur la pression artérielle Pour simplifier, je néglige la période M 5
Pourcentage de patients normalisés à M 9 (<140 et <90 mm. Hg) • Variables qualitatives – Contrôlés oui/non • Test proposé – Comparaison de deux proportions Non Oui Celi 33 10 Ena 22 26… Non Oui – Chi-2 – P=0. 00267 Celi 77% 23% Ena 46% 54%… Doit on conclure à la supériorité de l’énalapril?
Valeurs de pression artérielle à M 9 • Variables quantitatives • Test proposé – Paramétrique : Test T de Student si distribution normale Celi N 47 Mean±SD 146± 19 Ena 50 137± 19 – Non paramétrique : Wilcoxon Rank test si distribution normale • Distribution normale – Wilcoxon Rank test p=0, 006 Doit on conclure à la supériorité de l’énalapril?
Prise en compte de l’effet temps
Analyse de variance en mesure répétée • Prise en compte de la valeur initiale de pression, patient par patient – Chaque patient est son propre témoin • Beaucoup de contraintes – Normalité des données – Accepte mal les valeurs manquantes • Plus difficile à interpréter – Effet traitement : ? entre les 2 traitement, temps – Effet temps : ? f(temps) – Interaction+++ : 2 traitements se comportent ils de manière différente au cours du temps • Ne corrige pas pour la “régression vers la moyenne”
Expression des résultats Rep-Meas ANOVA Analysis of Variance Table Source Sum of Mean Square Power Level (Alpha=0. 05) Term DF Squares A: Tt 1 5198. 191 5. 22 B(A): Id 95 94675. 48 996. 584 C: Per 2 14851. 26 7425. 631 48. 38 0. 000000* 1. 000000 AC 2 390. 7675 195. 3838 1. 27 0. 282358 0. 274110 BC(A) 190 29160. 94 153. 4787 S 0 Total (Adjusted) Total 290 291 * Term significant at alpha = 0. 05 144439. 7 F-Ratio Prob 0. 024607* 0. 618214
Blood pressure response to treatment Brachial BP (mm. Hg) 160 Celiprolol Enalapril 140 ns 120 Carotid pulse pressure (mm. Hg) 100 P<0. 001 80 P<0. 001 60 ns 100 ns 80 40 Baseline 5 months 9 months
Autre méthode pour la prise en compte de l’effet temps • Travailler sur les variations entre valeurs de référence et fin de traitement – Calculer delta M 0 -M 9 – Ajuster sur la valeur M 0 • Utiliser les modèles de corrélations multivariées – Effet traitement (codés dummy 0 -1) – Ajustement sur âge, valeur de départ… • Réduit les phénomènes de régression vers la moyenne
Loi du niveau initial PAS <160 BL PAS 178 220. 00 185. 00 PAS >160 BL 153 220. 00 145 136 134 150. 00 185. 00 150. 00 115. 00 -9 mm. Hg 80. 00 162 1 2 Per 3 -25 mm. Hg 80. 00 1 2 Per 3
Analyse multivariée avec selection pas à pas (stepwise)
L’enalapril est il plus efficace que le celiprolol pour baisser la pression artérielle systolique
Pas évident • Taux de contrôlés à M 9 – Chi-² – Ena>celi, p=0. 00267 • Valeurs moyennes à M 9 – Wilcoxon rank test – Ena>celi, p=0. 006 – 146± 19 vs 137± 19 • Rep meas ANOVA – Valeurs PAS Ena < Celi, – Baisse en cours d’essai – Pas d’interaction Ena=celi • Multivariée ajustée sur traitement et valeur initiale – Dépend niv initial • PAS 1 mm. Hg delta PAS = 0. 4 mm. Hg – Ena >Celi (delta 8. 73± 2. 68 mm. Hg, p<0. 001) – Niveau initial PAS explique 28% de la réponse – Traitement explique 8% de la baisse de pression en cours d’essai
Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique • Le seuil de signification est arbitraire – Probabilité d’erreur+++ en aucun cas • Sens physiologique statistique • Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative • Les statistiques sont des outils d’investigation – Les statistiques multivariées permettent de prendre en compte des paramètres confondants multiples • Les statistiques sont des outils de prédiction – Contrôle qualité – Modélisation des nouvelles expériences – Aide à la décision
Les leçons • Toujours planifier l’expérience en fonction de la manière de l’analyser – Dimensionner correctement l’analyse en fonction de la différence que l’on veut mettre en évidence • Savoir ce que l’on fait quand on détermine (a priori) le plan d’analyse statistique • Savoir recouper entre eux les tests statistiques pour “affiner” ou “purifier” le résultat • Bien connaître les pièges, en particulier la présence de valeurs abbérantes et la présence de facteurs confondants
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