Statines chez linsuffisant rnal enfin du nouveau avec

Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP Bruno MOULIN Service de Néphrologie-Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg PARIS CNCH Novembre 2011

Définitions de l’insuffisance rénale chronique Stade Description DFG (ml/min/1. 73 m 2) 1 Signes d’atteinte rénale ≥ 90 2 IRC débutante 60– 89* 3 IRC modérée 30– 59 N 3 M 4 IRC sévère 15– 29 5 IRC terminale <15 ou dialyse 38 000 K/DOQI clinical practice guidelines, AJKD 2002 et ANAES SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Un risque de décès et d’évènements CV qui augmente « brutalement » avec la sévérité de l’insuffisance rénale Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) 36. 60 x 10 21. 80 x 3 11. 29 2. 11 Estimated GFR CV event Adjusted hazard ratio ≥ 60 ml/min/1. 73 m 2 Stade III Stade IV Stade V 1. 0 1. 4 - 2. 0 (1. 4 - 2. 1) 2. 8 (2. 6 - 2. 9) 3. 4 (3. 1 - 3. 8) 3. 65 Estimated GFR (ml/min/1. 73 m 2) n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2. 84 yrs AS Go et al. , N Engl J Med 2004 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Facteurs de risque cardio-vasculaire chez l’insuffisant rénal FRCV «traditionnels» ► Age ► Sexe masculin ► HTA ► Hyperlipidémie ► Diabète ► Tabac ► Obésité Facteurs de RCV additionnels ► Hyperhomocystéinémie ► LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant ► Dysfonction endothéliale ► Protéinurie… ► Anémie, activité physique diminuée ► Surcharge volémique, HVG ► Etat inflammatoire chronique SHARP-LYON CNCF-Octobre ► Produit Px. Ca 2011

Des facteurs de progression de l’insuffisance rénale chronique en partie identifiés Facteurs Ccr(ml/min) de progression : 100 1. HTA Intervention régression 2. Protéinuri rémission e 3. Lipides ? 60 4. Néphrotox icité Stade 3 -4 ml/min/an IR 5. Tabac, ralentissement 30 modérée protides Stade 4 -12 ml/min/an IR 15 sévère IR Stade 5 Dialyse terminale 2 4 6 8 10 12 9 14 Temps (an)

Statines et rein: une ambiance plutôt morose jusqu’en Novembre 2010 (ASN DENVER) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Résultats de l'étude SHARP: Effects of Lowering LDL-Cholesterol With Simvastatin Plus Ezetimibe in Patients With Chronic Kidney Disease: The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Baigent C, et al. Lancet 2011.

SHARP : justification de l'étude ► Le risque d'événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (x 10 à 100) ► Les essais réalisés avec les statines dans l’IRC terminale sont négatifs (AURORA / 4 D) ► Les analyses post-hoc des essais de prévention avec les statines en population générale (prévention I ou IIaire) ont suggéré un bénéfice CV et rénal (TNT/CARE) chez des patients avec IRC modérée ► Le bénéfice d’un traitement hypolipémiant sur la progression de l’insuffisance rénale n’est pas SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : critères d'inclusion ► Antécédents d'insuffisance rénale chronique • non dialysé : 2 épisodes de créatinine élevée – Hommes : ≥ 1, 7 mg/dl (150 µmol/l) – Femmes : ≥ 1, 5 mg/dl (130 µmol/l) • dialysé : hémodialyse ou dialyse péritonéale ► Age ≥ 40 ans ► Pas d'antécédents d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire • Pas d’indication évidente de traitement hypolipémiant et pas de contre-indication à un traitement abaissant les LDL SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Etude SHARP : Méthodologie de l’étude Randomisé s (9 438) Ezétimibe/Simvasta tine (4 193) Placebo (4 191) Simvastatine (1 054) non ré-randomisés (168) Ezétimibe/Simvasta tine (4 650) Baigent Lancet 2011 Randomisé s (886) Suivi médian 4, 9 années Placebo (4 620) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : caractéristiques initiales Caractéristique Age Hommes PA systolique (mm Hg) PA diastolique (mm Hg) Indice de masse corporelle Fumeur Maladie vasculaire Diabète Patients non dialysés uniquement DFGe (ml/min/1, 73 m 2) Albuminurie Moyenne (ET) ou % 62 (12) 63 % 139 (22) 79 (13) 27 (6) 13 % 15 % 23 % (n = 6 247) 27 (13) 80 % SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation • Patients dialysés n = 3 056 • Patients non dialysés n = 6 382 DFG (ml/mn/1, 73 m²) 27 (13) < 15 15 – 29 30 – 59 60 – 89 90 données manquantes Albuminurie normale microalbuminurie macroalbuminurie données manquantes moy (SD) 1 237 (20 %) 2 628 (43 %) 2 197 (36 %) 67 (1 %) 21 (0 %) 232 1 124 (20 %) 2 125 (37 %) 2 432 (43 %) 701 SHARP-LYON CNCF-Octobre Am Heart J 2010, 160: 785 -942011

Etude SHARP : Paramètres lipidiques initiaux Patients Population non-dialysés dialysés globale n = 6 382 n = 3056 n = 9 438 Cholestérol total (g/l) 1, 94 1, 79 1, 89 LDL-cholestérol (g/l) 1, 11 1, 00 1, 08 HDL-cholestérol (g/l) 0, 44 0, 42 0, 43 Triglycérides (g/l) 2, 06 CNCF-Octobre Am Heart J 2010, 160: 785 -94 SHARP-LYON 2011

SHARP : observance et diminution du LDL-C à la moitié de l'étude Ezé. /simv. Placebo Observance 66 % 64 % Statine hors étude 5 % 8 % Tous hypolipémiants confondus 71 % 8 % ~2/3 d'observance Diminution du LDL-C de 0, 32 g/L avec 2/3 d'observance, équivalent à 0, 5 g/L avec une observance complète SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : principaux objectifs • Objectif principal • Evénements athérosclérotiques majeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) • Objectifs secondaires • Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM, AVC ou revascularisation) • Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques majeurs • Principal objectif au niveau rénal • Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Proportion de patients présentant un événement (%) SHARP : événements athérosclérotiques majeurs 25 20 Rapport de risque 0, 83 (0, 74 – 0, 94) Log-rank 2 P = 0, 0022 Placebo 15 Ezé. /simv. 10 5 0 0 1 2 3 Suivi (années) 4 5 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Relation entre la réduction de l’incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C 50% Evènements vasculaires majeurs Réduction des évènements 40% 30% SHARP 20% 17% SHARP LDL-C 0, 32 g/l Risque 17 % 10% 0% 0, 83 0, 5 -10% 1, 0 1, 5 2, 0 mmol/L Réduction du LDL-C Lancet 2005; 366: 1267 -78 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : évts athérosclérotiques majeurs SHARP : évts vasculaires majeurs Evénement Ezé. /simv. Placebo (n = 4 650) (n = 4 620) RR et IC à 95 % Evénement coronaire majeur 213 (4, 6 %) 230 (5, 0 %) AVC non hémorragique 131 (2, 8 %) 174 (3, 8 %) Revascularisation 284 (6, 1 %) 352 (7, 6 %) Evts athérosclérotiques majeurs 526 (11, 3 %) 619 (13, 4 %) diminution de 16, 5 % SE 5, 4 (p = 0, 0022) Autre décès cardiaque AVC hémorragique 162 (3, 5 %) 182 (3, 9 %) 45 (1, 0 %) 37 (0, 8 %) Autres évts vasculaires maj. 207 (4, 5 %) 218 (4, 7 %) diminution de 5, 4 % SE 9, 4 (p = 0, 57) Événement vasculaire majeur 701 (15, 1 %) 814 (17, 6 %) diminution de 15, 3 % SE 4, 7 (p = 0, 0012) 0, 6 0, 8 1, 0 1, 2 1, 4 Ezé. Placebo

SHARP : évts athérosclérotiques majeurs selon l'état rénal à la randomisation Ezé. /simv. (n = 4 650) Non dialysés (n = 6 247) Dialysés (n = 3 023) Placebo (n = 4 620) RR et IC à 95 % 296 (9, 5 %) 373 (11, 9 %) 230 (15, 0 %) 246 (16, 5 %) Évt athérosclérotiques maj. 526 (11, 3 %) 619 (13, 4 %) Pas d'hétérogénéité significative entre les patients non dialysés et les patients dialysés (p = 0, 25) diminution de 16, 5 % SE 5, 4 (p = 0, 0022) 0, 6 0, 8 1, 0 1, 2 1, 4 Ezé. /simv. Placebo meilleur

SHARP : résultats au niveau réna (= progression IRC) Evénement Ezé. /simv. Placebo (n = 3 117) (n = 3 130) RR et IC à 95 % Principal résultat au niveau rénal Insuff. rénale terminale (IRT) 1 057 (33, 9 %) 1 084 (34, 6 %) 0, 97 (0, 89 -1, 05) Résultats tertiaires au niveau rénal IRT ou décès 1 477 (47, 4 %) 1 513 (48, 3 %) 0, 97 (0, 90 -1, 04) IRT ou 2 x créatinine 1 257 (40, 2 %) 0, 94 (0, 86 -1, 01) 1 190 (38, 2 %) 0, 6 0, 8 1, 0 1, 2 1, 4 Ezé. /simv. Placebo meilleur

Proportion de patients présentant un événement (%) SHARP : incidence de cancer 25 20 15 Rapport de risque 0, 99 (0, 87 – 1, 13) Log-rank 2 P = 0, 89 Ezé. /simv. Placebo 10 5 0 0 1 2 3 Suivi (années) 4 5

SHARP : conclusions ► Tolérance de l’association Ezetimibe- Simvastatine dans l’IRC ► Pas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rénale ► 2/3 d'observance avec ézé. /simv. a diminué le risque d'évts athérosclérotiques majeurs de 17 % (cohérent avec la méta-analyse des précédentes études statines) ► Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (patients dialysés et non dialysés SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : Conséquences SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core Curriculum: Management of Dyslipidemia ► All patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered at high risk of CVD outcomes 1 ► Lipid goals 1, 2 LDL-C Goal Non-HDL-C Goal < 1 g/L (<2. 59 mmol/L) (<0. 7 g/L optional)* <1, 30 g/L (<3. 36 mmol/L) ► Special attention should made to CKD patients with diabetes • Patients with Stages 1 -4 should be treated with a statin 1, 2 • Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular indication for treatment 2 *For people with diabetes and CKD stages 1 -4 1. Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56: 399 -417 2. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007; 49(2 SHARP-LYON CNCF-Octobre suppl 2): S 12 -154. 2011

2011 ESC/EAS Guidelines: Summary Cardiovascular Risk Levels CV Risk LDL-C Goal Very High Risk • Documented cardiovascular disease by: Very High <1. 8 mmol/L (< ~70 mg/d. L) o Invasive or non-invasive testing High <2. 5 mmol/L (< ~100 mg/d. L) o Previous MI o Acute coronary syndrome Moderate <3. 0 mmol/L (< ~115 mg/d. L) o Coronary revascularization o Ischemic Stroke o Peripheral artery disease • Type 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria) • Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration rate <60 m. L/min/1. 73 m 2) Treatment Recommendations for LDL-C • 10 -year risk SCORE ≥ 10% Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011; 32: 1769– 1818 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

En FRANCE ? Quelques chiffres de prévalence: 2002* : Entre 1, 74 et 2, 5 millions de personnes ont une insuffisance rénale chronique non terminale 2011** : > 65 ans Stade 3 -5 = 13. 7% Soit : 1, 5 millions ! Registre REACH*** 51. 208 patients > 45 ans avec Antécédents de maladie coronaire, cérébrovasculaire, AOMI, ou 3 Fd. R athérothrombotiques Prévalence Cr. Cl < 60 ml/min : 34. 7 % * ANAES 2002 **Stengel; 2011; Nephrol Dial Transplant SHARP-LYON CNCF-Octobre R. Dumaine; Am Heart J 2009; 158: 141 -148 2011

Observation ► H… 54 ans ► Tabagisme actif (1 p/j) ► Hypertendu ► Ex Clinique: • BMI= 29 kg/m 2 • PA = 170/108 mm. Hg ► Biologie • Créatinine = 170 µmol/L (DFGe= 29 ml/min/1, 73 m 2) • Protéinurie = 2, 5 g/j - Albumine =34 g/l • Cholestérol T = 2, 6 g/l • LDL = 1, 7 g/l - HDL-C = 0, 41 g/l - TG =2, 5 g/l • Glycémie à jeun = 1 g/l ► ECG = HVG BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Quel est le RCV de Mr H… ► Age ► Fumeur ► Hypertendu ► MRC • DFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV) • Albuminurie ► Dyslipidémie Son risque CV est très élevé !!!! BM - Rein & Lipides - Paris Janv 2011

Que proposer à Mr H… ? ► Le convaincre d'adhérer au projet thérapeutique (syndrome du "tueur silencieux"…) ► Modifications du style de vie • Arrêt tabac • Restriction sodée, AG insaturés • Exercice, réduction pondérale ► Contrôle optimal de PA par le blocage du SRA pour: • Réduire la protéinurie et ralentir la progression BM - Rein & Lipides - Paris Janv 2011

Que proposer ? (suite) ► Traitement hypolipémiant • Suggérer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir un LDL-C < 1 g/L (voire 0, 7 g/L) • Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3 mois • En cas d'événement CV, cible à 0, 7 g/l ? ► Le risque CV reste élevé tout au long de la vie du patient atteint de maladie rénale chronique BM - Rein & Lipides - Paris Janv 2011

Pourquoi les statines "marchent » moins bien chez le dialysé: un début d'explication… ► Causes de mortalité différentes (9% de CI seulement) ► Rôle de l'inflammation (Liu JAMA 2004) ► Maladie coronaire "différente" BM - Rein & Lipides - Paris Janv 2011

Merci de votre attention … ! ► Questions BM - Rein & Lipides - Paris Janv 2011