SNR LETS BYOKMYASI Prof Dr Hafize UZUN Erikin

SİNİR İLETİSİ BİYOKİMYASI Prof. Dr. Hafize UZUN

Erişkin vücut ağırlığının % 2. 4’ü sinir dokusudur. Sinir dokusunun % 83’ü ise beyinde bulunur. Temel fonksiyonu elektrik uyarıların iletilmesidir.

SİNİR DOKUSU ANATOMİK OLARAK İKİ BÖLÜME AYRILIR: Merkezi sinir sistemi (MSS), beyin ve spinal korddan; Periferik sinir sistemi, küçük sinir hücresi agregatları ve sinir ganglionlarından oluşur.

SİNİR DOKUSUNDA Nöron hücre: Sinir impulslarını almak, ilerletmek ve iletmek, belli hücresel aktiviteleri başlatmak, nörotransmitter (asetilkolin, norepinefrin, glutamik asit, gama aminobütirik asit -GABA-, dopamin, serotonin, glisin, endorfinler ve enkefalinler vb. ) ve diğer bilgi moleküllerini salgılamakla görevlidir. Glial hücre: Nöronlara destek sağlayan ve koruyan, özellikle nöron aktivitesi, nöron beslenmesi ve MSS savunma işlemlerinden sorumludur. Elektriksel yalıtımı sağlar ve bölünebilir.

Miyelin: Periferal sinir sistemindeki nöronların akson ve dendritlerini ve duyu ganglionlarının hücre cisimleri sarar. Merkezi sinir sisteminin beyaz maddesini oluşturur. Miyelin kılıfın protein içeriği %20 kadar olup lipid içeriği %70 -80 arasındadır. Nöral transmisyon Bir nöronun diğer nöronla ilişkisi bir bitişik alışveriş şeklinde olur. Buna nöral transmisyon denir. Transmisyonun olduğu geçiş aralığına yani uyaranların bir nörondan başka bir nörona geçişine Sinaps denir. Aksiyon potansiyeli: Sinir uzantılarında uyarıların gidip gelmesini sağlayan elektriksel sinyallerdir.

Myelin Ak Madde Gri Madde Periferal sinir myelini Su, % yaş ağırlık 40 71, 6 81, 9 Total Lipit, % kuru ağırlık 70 54, 9 32, 7 69, 5 Total Lipit Yüzdesi Kolesterol 27, 2 27, 5 22, 0 26, 6 Galaktolipitler 27, 5 26, 4 7, 3 24, 5 Serebrozitler 22, 7 19, 8 5, 4 Sülfatidler 3, 8 5, 4 1, 7 43, 1 45, 9 69, 5 48, 9 Fosfotidil etanolamin 15, 6 14, 9 22, 7 17, 5 Fosfotidil kolin 11, 2 12, 8 26, 7 6, 6 Fosfotidil serin 4, 8 7, 9 8, 7 Fosfotidil inozitol 0, 6 0, 9 2, 7 10, 1 Plazmalojenler 12, 3 11, 2 8, 8 12, 4 Sfingomyelin 7, 9 7, 7 6, 9 14, 1 Fosfolipitler

Sinir büyüme faktörü: Sempatik sistem ve bazı duyusal nöronların gelişimi ve devamının sağlanmasından sorumludur. Akson büyümesi ve sinir iletimi ile ilgili bağlantıların başlatılması için gereklidir. İki idantik peptid zincirinden oluşur. Etkilerini nöronal plazma membranındaki spesifik reseptörüne bağlanarak göstermektedir. Nöronlara ve glialara özgü proteinler: Beyinde S– 100 ve nöron-spesifik enolaz (NSE) olarak isimlendirilen iki çözünebilir asidik protein, diğer organlara göre 1000 kat fazla bulunmaktadır. Molekül ağırlığı 21. 3 k. Da olan ve iki molekül Ca 2+ bağlayabilen S-100 proteininin üç alt-birimi bulunmaktadır. Bu proteinin glutamat ve aspartat içeriği yüksektir. NSE özellikle gri maddede yüksek konsantrasyondadır.

BEYİN METABOLİZMASI Karbonhidrat metabolizması Beyin işlevini sürdürebilmesi için, yeterli oksijen ve glikoz içeren sürekli (kesintisiz) kan akımına muhtaçtır. Vücut ağırlığının ~ % 2’sini oluşturan beyin O 2’nin ~ % 20’sini, glukozun % 60’ını kullanır. Sinir sisteminin enerji oluşturan tek yakıtı GLUKOZDUR. Sadece uzun süren açlıkta yakıt olarak KETON CİSİMLERİNİ kullanmaya başlar. Glikojen depoları (Glikojen sentezi %1) önemli düzeyde değildir.

• Beyin günde ~ 103 gr glukoz kullanır. 1. 4 kg beyin için bu kullanım hızı = ~ 0. 3 μmol dk -1 gr -1 doku. • Beyin sinir dokusunun kullandığı ATP’nin çoğu başlıca maksimum kapasiteye yakın çalışan TCA siklusuyla sağlanır. • Glikoliz ~ % 20 kapasitede fonksiyon yapar.

AMİNO ASİT VE PROTEİN METABOLİZMASI Beyin aminoasit metabolizmasında aktif olarak yer alır. Beyinde hücre içi a. a. konsantrasyonu KC’den ↑. Özellikle GLUTAMAT ve ASPARTAT ↑↑. Beyinde GLUTAMAT’ın dekarboksilasyonu ile GABA (γ-amino butirat) oluşur.

NÜKLEİK ASİT METABOLİZMASI Beyinde karbamoyil fosfat sentetaz bulunmadığı için de novo pirimidin sentezi yapılamamakta, pirimidin kurtarma yolları ile beyin üridinden UMP, UTP ve CTP oluşturmakta ve nükleik asit, lipid ve polisakkarid metabolizmalarında kullanılabilmektedir. Beyinde pürinlerin de novo sentezi yapılabilmekte ve pürin kurtarma yolları ile guanin, hipoksantin ve adeninden sırasıyla GMP, IMP, AMP oluşmaktadır. Bütün pürinler, pirimidinler ve türevleri kan-beyin engelini geçerek beyine girebilmektedirler.

• GABA, nöron spesifik bir aminoasit olup siklik asit siklusunun “by pass’ı” ile oluşur. Beyinde önemlidir, diğer dokularda önemi azdır. • Bazı nöronların Glisin, Aspartat, Glutamat ve GABA sinapslarda depolanır, nörotransmitter olarak fonksiyon yapar, uyarı ile salınır. Komşu nöronlarda aksiyon potansiyeli oluşturur.

Nöronal hücreler genel olarak diferansiye olduktan sonra bölünmezler gerçeğine rağmen diğer vücut proteinlerine göre beyin proteinlerinin turnover hızı ↑. Erişkinde 1010 – 1013 nöron bulunur. Aralarındaki iletişim elektriksel ve kimyasal sinyallerle olur.

LİPİD METABOLİZMASI Lipidler beyinde diğer organlardakine benzer biyosentez ve katabolizma yollarını izlemektedirler. Katabolik enzimlerden birinin eksikliğinden kaynaklanan lipid birikimi hastalıkları, beyini ve nöronal aktiviteyi olumsuz yönde etkilemektedir.

SİNİR UYARISININ İLETİLMESİ Elektriksel sinapslar, sinyallerin hücreden hücreye daha hızlı iletilmesine izin verir. Elektriksel uyarı veya aksiyon potansiyali, bilginin hızla uzun mesafeler kat ederek iletilmesini sağlar. Kimyasal ileti, iki nöron arasında bilginin geçişini sağlar. Elektriksel ileti, sinapslarda nörotransmitterler aracılığı ile kimyasal iletiye çevrilmektedir. Bu kimyasal ileti, diğer sinir hücresinde elektriksel iletiyi başlatmaktadır.

DİNLENMEDE MEMBRAN POTANSİYELİ Sinir hücresi tarafından taşınan sinyal hücre membranında, voltaj farkı oluşturarak plazma membranının her iki tarafındaki iyon dengelerini değiştirir. K+ hücre içinde, Na+ ise hücre dışında yüksek konsantrasyonlarda tutulur. Bu durum Na+/K+ATPaz pompası ile sağlanır. İstirahatteki tüm hücreler voltaj-bağımsız K+-kanalları ile K+ iyonlarına karşı geçirgen özellik taşır.

İstirahat potansiyelini (-70 m. V) normal negatif voltaja değiştiren voltaj değişikliğine depolarizasyon, negatif potansiyeli artıran uyarıya hiperpolarizasyon denir. Eksitatör nörotransmitterler depolarizasyon yaparken, inhibitör nörotransmitterler membranda hiperpolarizasyona neden olurlar. Nöronlarda kimyasal olarak AKSİYON POTANSİYELİ oluşur. Membran potansiyeli geçici olarak (~ 1 mili saniye) (-)60 m. V’dan (+)30 m. V’a ↑.

Proses Na+ kanallarının açılmasıyla başlar. Ekstrasellüler sıvıdan hücre içine sodyum iyonlarının geçişini artırır. -60 m. V → +30 m. V = Depolarizasyon (tepe noktası)→ Voltaj bağımlı K+ kanalı açılır ve membran potansiyeli tekrar (-) olur → K+ kanalı kapanır. Voltajın bu değişikliği aksiyon potansiyelidir Nöron tekrar uyarıya yatkın hale gelir. Nöron yeni uyarı aldıkça proses devam eder. Elektriksel potansiyele duyarlı transmembran proteinler olan iyon kanalları membran polarize olduğu zaman kapalı, depolarize olduğu zaman da açıktır.

Kimyasal sinapslar 2 tiptir: 1. Nörotransmitter bir iyon kanalına bağlanır ve onun açılmasına veya kapanmasına neden olur. 2. Nörotransmitter bir reseptöre bağlanır ve bu 2. mesajcı oluşturur. Bu da iyon kanalı ile etkileşerek onun açılmasına veya kapanmasına neden olur.

NÖROTRANSMİTTERLER Presinaptik membrandan sinaps aralığına salıverilen, postsinaptik membranda bir reseptöre bağlanarak burada aksiyon potansiyeli oluşturan ve böylece uyarıyı ileten kimyasal maddelerdir.

Nörotransmitterlerin etkilerinin düzenlenmesi • Etkili konsantrasyonlar değiştirilerek • Sentez hızını değiştirerek • Salınım hızını değiştirerek • Reuptake’i bloke ederek • Parçalanmasını bloke ederek • Reseptörlerin sayısını değiştirerek

NÖROTANSMİTTERLER VE NÖROHORMONLAR NT; Postsinaptik membrandaki reseptörlere bağlanmalıdır. Bu bağlanma hedef hücrenin aktivitesini düzenleyen bir iyon akışını tetiklemelidir Nörotransmitterlerin komşu hücreler üzerinde kısa aralıklı etkisi vardır. Nörohormonlar, sinir hücrelerinden kana salınır → daha uzun aralıklı etki gösterir. Nörotransmitter – Nörohormon ayırımı net değildir. Epinefrin ve norepinefrin hem nörotransmitter ve hem de nörohormondur.

NÖROPEPTİTLERİN FONKSİYONLARI Acıkma, susama, cinsellik, zevk ve ağrı gibi hislere ve duygusal yanıtlara aracılık eder Substance P, ağrı iletiminde rol oynar. Endorfinler, ağrının giderilmesinde rol oynar

NÖROTRANSMİTTERİN SINIFLANDIRILMASI Asetilkolin (ACh) Aminoasitler Glutamat Glisin Aspartat Biyojenik aminler γ-aminobutirat (GABA) DOPA Dopamin Epinefrin Norepinefrin Serotonin Histamin

Pürin türevleri ATP ADP AMP Adenozin Peptidler TRH Substance P Somatostatin Anjiotensin II Kolesistokinin Metiyonin Enkefalin Lösin Enkefali ß-endorfin Gaz Nitrik oksit (NO)

• Eksitatör nörotransmitterler, membran depolarizasyonuna neden olur • İnhibitör nörotransmitterler, kanal aracılı reseptöre bağlanır → Konformasyonel değişikliğe yol açarak gözenekleri açar → Klor gibi (-) yüklü anyonlar içeriye girer → Hiperpolarizasyon

Sinir dokusunda bulunan bazı nörotransmitterler Eksitatör İnhibitör Asetil kolin Aspartat Dopamin Histamin Nörepinefrin Epinefrin Glutamat 5 -hidroksitriptamin (Serotonin) GABA Glisin Taurin

Glisin, spinal kordun ve beyin sapının inhibitör transmitteridir. GABA sinir sisteminin inhibitör transmitteridir. Glisin ve GABA reseptörleri beyindeki tüm sinapsların yarısını oluşturur.

Bazı epileptik hastalarda beyin GABA düzeyinin düşük olabileceği bildirilmiştir. Valproik asit beyin GABA düzeyini ↑ (Mekanizması tam olarak bilinmiyor)

TRH, SSS’de ↑, beyinde asetil kolinin etkisini ↑. Endorfinler morfin, naloxone gibi opioidlerin reseptörlerine bağlanırlar. İlk keşfedilen opioidler enkefalinler olup pentapeptit yapısındadır, beyinde yaygın dağılım gösterirler. Na+ iletisini azaltarak nöronal aktiviteyi inhibe ederler.

Serotonin • Depresyonun bazı tiplerinde beyin serotonin düzeyi düşüktür • Prozac, Paxil, Zoloft gibi antidepresanlar serotonin reuptake’ini inhibe eder • MAO (monoaminoksidaz) etkisiyle 5 hidroksiindol asetikaside parçalanır

Nitrik Oksit • Gaz olduğu için veziküllerde depolanmaz, ekstrasellüler boşluğa kolayca difüzlenir • Guanilatsiklaza bağlanır • Glutamat reseptörlerinin stimulasyonu ile de oluşur • Öğrenme ilişkisi olabilir.

ASETİL KOLİN Asetil kolin, aksonun sitoplazmasında sentezlenir. Sinaptik veziküllerde 103 -104 asetil kolin molekülü depolanır. Salındıktan sonra difüzlenir, reseptörüne bağlanmazsa asetil kolin esteraz etkisiyle parçalanır. Turnover sayısı ↑↑↑ → Sinyal molekülün hızla uzaklaştırılmasını sağlar.

Eserin (fizostigmin), paration ve malation gibi nörotoksinler asetilkolinesterazın aktif merkezindeki serin kalıntılarını bloke ederek asetilkolinin etkilerini uzatırlar(nörotoksin etkisi). Ok zehiri olarak bilinen kürar ise asetilkolinin reseptörüne bağlanmasını kompetitif olarak bloke ederek asetilkolinin etkisini önler.

Örn: KOLİNERJİK SİNAPS • Aksiyon potansiyeli presinaptik membrana ulaşınca → voltaja bağımlı Ca+2 kanalları açılır → Ca+2 artışı ekzositozu tetikler ve sinaptik veziküllerden sinaptik aralığa asetil kolin salınır → Asetil kolin post-sinaptik membran üzerindeki reseptörlerine doğru difüzlenir, reseptöre bağlanır.

• Non-peptit nörotransmitterler (a. a ve türevleri) nöronun herhangi bir kısmında sitoplazmada veya aksonun içinde sentezlenebilir. • Küçük veziküllerde sadece küçük moleküllü nörotransmitterler bulunur. • Büyük veziküllerde ayrıca nöropeptitler de bulunabilir.

NÖROMUSKÜLER KAVŞAKTA MEYDANA GELEN OLAYLAR Kolin asetil transferaz etkisiyle sitozolde asetil kolin sentezi ↓ Asetilkolinin sinaptik veziküller içine depolanması ↓ Veziküllerin presinaptik membranlarla füzyonu ↓ Ekzositozla asetilkolinin sinaptik aralığa salınması

• İstirahat halinde 1 vezikül içeriği kadar (~10 bin molekül) transmitter spontan olarak salınır, küçük bir potansiyel oluşturur. • Bir sinir iletisinin etkisiyle → depolarizasyon → voltaj sensitif Ca+2 kanalları açılır → hücre içi Ca+2 artar ↓

Ca+2, ~200 vezikülün ekzositozunda esas rol oynar. ↓ Asetilkolin sinaptik aralıktan difüzlenir ↓ 1 reseptöre 2 molekül asetilkolin bağlanır ↓ Reseptörde konformasyonel değişim ↓ Reseptördeki bir kanal ~1 milisaniye açılır ↓ Katyonlar membranı geçer

↓ Depolarizasyon ↓ Aksiyon potansiyeli kas lifleri boyunca iletilir ↓ Kas kasılması ↓ İyon kanalı kapandığında asetilkolin esteraz etkisiyle asetilkolin parçalanır ↓ Kolin, aktif transportla yeniden hücre içine alınır ↓ Yeniden asetilkolin sentezlenir

NÖROMUSKÜLER KAVŞAĞIN ASETİLKOLİN RESEPTÖRÜ • Nörotransmitter aracılı bir iyon kanalıdır • α-Bungarotoksin (yılan zehiri) reseptörü inhibe eder • Yılan zehiri; reseptörü saflaştırmada ve kaslarda reseptör sayısını ölçmede kullanılıyor