Sndromes paraneoplsicos hidroelectrolticos Fernando Henao Carrasco H U

Síndromes paraneoplásicos hidroelectrolíticos Fernando Henao Carrasco H. U. Virgen Macarena. Sevilla 24 de Octubre de 2017 #SEOM 2017

INTRODUCCIÓN #SEOM 2017

Síndrome paraneoplásico • 1949 Guichard • Conjunto de síntomas y signos que son producidos por una neoplasia o sus metástasis a distancia del lugar de origen, no provocados por invasión o compresión directa de las mismas y tampoco como consecuencia de infecciones, trastornos metabólicos o toxicidad de las diferentes terapias utilizadas. • Pueden estar ocasionados por: - La producción tumoral de sustancias La depleción de sustancias normales La respuesta del huésped hacia el tumor #SEOM 2017

¿Es importante detectarlos? • Diagnóstico precoz de la neoplasia • Monitorización de respuesta a tratamiento. • Detección de recaída o progresión de la enfermedad. • Sindromes paraneoplásicos endocrinos están asociados a peor supervivencia global. #SEOM 2017

Criterios de síndromes paraneoplásicos hormonales • Trastorno endocrino o metabólico en un paciente con un tumor. • Desaparición tras un tratamiento correcto. • Reaparición con la progresión o recurrencia de la enfermedad. • Aumento anormal de niveles hormonales. • Extractos tumorales exhiben hormona • m. RNA hormonal puede ser identificado en pieza tumoral • Síntesis y secrección de niveles hormonales relevantes por las células tumorales in vitro. Tarin D Cancer and Met Rev 2013 #SEOM 2017

Tumores que producen síndromes paraneoplásicos endocrinológicos • Cáncer de pulmón de células pequeñas • El cáncer más común que se asocia a síndromes paraneoplásicos. • Probablemente esto es debido al origen neuroectodérmico de este tumor. • Otros tumores que se asocian habitualmente: • Cáncer de mama, ovario • Cáncer de pulmón no de células pequeñas • Otros adenocarcinomas • Sindromes linfoproliferativos. #SEOM 2017

SINDROMES HIDROELECTROLÍTICOS #SEOM 2017

1. El balance de fluidos y electrolitos es fundamental para el mantenimiento de un organismo sano. 2. Incorporación a través de la ingesta de líquidos e infusión intravenosa. 3. Salida a través del tracto urinario, pérdida insensible la respiración y evaporación superficial. #SEOM 2017

Electrolitos • Los electrolitos son iones cargados positiva (cationes) y negativamente (aniones). • El Na+ es el principal catión extracelular, cloruros Cl- y bicarbonatos HCO 3 - principales aniones. • El K+ es el principal catión intracelular y proteínas y fosfatos los principales aniones. • La concentración de sodio es de 135 -145 mmol/día. #SEOM 2017

HIPERCALCEMIA TUMORAL PARANEOPLÁSICA #SEOM 2017

Alteraciones del ión Ca 2+ • Unido en 40% a proteínas plasmáticas • 10% a pequeños aniones (fosfato, citrato…) • 50% circula libremente en forma iónica (única q atraviesa membranas) • Calcemia regulada por PTH, calcitriol y calcitonina #SEOM 2017

Acción de PTH y fisiología del Calcio Polipéptido de 115 aminoácidos PRE-PRO-PTH Se cliva en la porción NTerminal PRE-PTH: 90 aminoácidos PTH: 84 aminoácidos #SEOM 2017

Hipercalcemia • Calcemia > 10, 5 mg/ dl • Calcio iónico > 5, 25 mg/dl • Es uno de los s. Paraneoplásicos más frecuentes. • Ocurre en el 10% de pacientes con tumores avanzados. • Mortalidad en 1 mes puede alcanzar el 50% Ralston 1990, Lumachi 2008 #SEOM 2017

Hipercalcemia: Etiología • HPT 1 rio • Enfermedad maligna: PTHr. Pce(carcinoma de ia m cal r e pulmón- esófago -cabeza y cuello- riñón- hip e d os s a c os l ovario…) e d % 0 9 el n a nt e • MTS óseas líticas( mieloma - Ca de mama) s e r Rep • Producción ectópica de 1 -25 OHvit. D 3 (raro – linfomas) • Menos frecuentes: hipertiroidismo, inmovilización, aumento ingesta, enfermedades granulomatosas, fármacos… Stewart 2005, Van den Eyden 2007 #SEOM 2017

Tipos de hipercalcemia asociadas a cáncer Stewart AF. N Engl J Med 2005; 352: 373 -379. #SEOM 2017

November 13, 1941 N Engl J Med 1941; 225: 789 -791 #SEOM 2017

Tumores asociados a hipercalcemia • • • Pulmón 35% (NSCLC): 15% Mama 40 -50% Mieloma 20 -40% Cabeza y cuello 6% Genitourinary 6% Otros/primario desconocido 15% #SEOM 2017

PTHr. P • Produce efectos biológicos similares a través del receptor PTH/PTHr • Se produce fisiológicamente a una concentración muy baja. • PTHr. P descrita por primera vez en 1987. • Efectos: hipercalcemia, proliferación celular, altera el microambiente tumoral promoviendo metástasis. DOI: 10. 2217/fon. 12. 76 #SEOM 2017

PTHr. P DOI: 10. 2217/fon. 12. 76 #SEOM 2017

Hipercalcemia: Clínica muy variable • Neurológica: Disminución de la concentración, hiperinsomnia, depresión, confusión, coma • Gastrointestinal: Estreñimiento, anorexia, náuseas. • Renal: Diabetes insípida, nefrolitiasis. Insuficiencia renal. La crisis hipercalcémica constituye una emergencia médica que debe tratarse inmediatamente ya que puede ocasionar coma y parada cardíaca #SEOM 2017

Hipercalcemia: Diagnóstico • Bioquímica: confirmar hipercalcemia y corregir con proteínas. • Historia clínica (superiores a 13 mg/dl, suelen ser de etiología neoplásica). • Otras determinaciones menos frecuentes para diagnóstico diferencial. #SEOM 2017

Hipercalcemia: Tratamiento • Incremento de la excrección urinaria de calcio • Inhibición de la resorción ósea: - Bifosfonatos - Calcitonina • Disminución de la absorción de Ca 2+ en intestino • Calcimiméticos. • Tratar la enfermedad subyacente #SEOM 2017

Bifosfonatos: mecanismo de acción Inhiben la formación de osteoclastos, migración y la actividad osteolítica, promueven apoptosis Modulan la señal desde osteoblastos a osteoclastos 1. Green J, et al. J Bone Miner Res. 1994. 2. Evans CE, Braidman IP. J Bone Miner Res. 1994. 3. Derenne S, et al. J Bone Miner Res. 1999. 4. Boissier S, et al. Cancer Res. 2000. 5. Marion G, et al. Bone. 1998. Liberación local durante la resorción ósea Se concentra en huesos recién mineralizados y bajo osteoclastos #SEOM 2017

Denosumab Reservado para las hipercalcemias resistentes a ácido zoledrónico Paller CJ, Carducci MA, Philips GK - Clin Interv Aging (2012) #SEOM 2017

Esquema terapéutico • Hipercalcemia leve crónica: Hidratación, corticoides en algunas etiologías. • Hipercalcemia moderada (12 -14): Suero salino, Furosemida, Bifosfonatos. • Hipercalcemia grave (>15): Añadir calcitonina • Hipercalcemia extrema (>18): Posible indicación de diálisis. #SEOM 2017

SÍNDROME DE SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH #SEOM 2017

ETIOLOGÍA Ø El tumor que con más frecuencia se asocia a este síndrome es el carcinoma de pulmón de célula pequeña. Ø Otros tumores asociados a este síndrome son otras neoplasias de pulmón (carcinoide bronquial y células grandes), tumores carcinoides, timomas, feocromocitomas, carcinoma medular de tiroides, etc. #SEOM 2017

ACTH ectópica • • Hirsutismo Cara de luna llena Estrías purpúreas en piel Obesidad del tronco Equímosis Osteoporosis Joroba de búfalo MANIFESTACIONES CLÍNICAS #SEOM 2017

DIAGNOSTICO Ante la confirmación de hiperproducción de cortisol, es preciso realizar el diagnóstico diferencial entre adenoma hipofisario (55%), enfermedad suprarrenal primaria (20%) y producción ectópica de ACTH (25%). Raramente producción ectópica de CRH #SEOM 2017

DIAGNOSTICO • Determinación de cortisol en orina en 24 horas • Test de supresión con dexametasona • Determinación de niveles de ACTH por radioinmunoanálisis • Tomografía Computarizada de tórax #SEOM 2017

Trastorno HE asociado a Cushing: Hipopotasemia Clínica: Los síntomas aparecen en hipopotasemias severas por cambios en el potencial de membrana, especialmente importante en el músculo cardíaco. Tratamiento: • Cada disminución de 1 m. Eq/l equivale a falta de 200 -400 m. Eq/L • Reponer con mucha precaución. • Reposición preferentemente por vía oral. • Usar vía iv en: no disponible vo; Sospecha de íleo paralítico; Hipopotasemia severa (<2, 5 m. Eq/l); Existencia de arritmia, IAM o digitalización. #SEOM 2017

SIADH #SEOM 2017

Osmolaridad • La ósmosis es el movimiento del agua a través de una membrana semipermeable en respuesta al cambio de concentración. • La osmolaridad y la osmolalidad son formas de expresión de la concentración de partículas disueltas. #SEOM 2017

Vasopresina y regulación de la osmolaridad El hipotálamo detecta la diferencia entre la osmolaridad intracelular y la del líquido extracelular y ajustan la secreción de AVP y origina que el agua sea eliminada o retenida. Osmolaridad en aumento Osmolaridad diminuida Na+ Na+ Hipotálamo Hipófisis posterior H 2 O Vasopresina (AVP) Vasopresina Riñón H 2 O º H 2 O #SEOM 2017

SIADH: Definición • Hiponatremia con euvolemia clínica - Descartado volumen circulante eficaz bajo (no ascitis ni edemas, no ortostatismo, PV normal, TO normal) - No toma de diuréticos - No insuficiencia adrenal, ni hipotiroidismo, ni insuficiencia renal. - No situaciones de estímulo fisiológico de la ADH (postoperatorio, dolor…) CON: Na+p < 135 mmol/L Osmop < 275 m. Osm/kg Osmou > 100 m. Osm/kg Na+u > 40 mmol/L con aporte de Na #SEOM 2017

Diagnóstico de hiponatremia en oncología “Hyponatraemia is an electrolyte abnormality commonly encountered in oncology practice and is usually defined by a serum sodium level <135 m. Eq/L. Although many cases are asymptomatic, hyponatraemia may cause neurological symptoms, particularly when serum sodium declines rapidly or by a substantial extent. The incidence and prevalence of hyponatraemia vary greatly, depending on the cancer type, clinical setting and serum sodium cut-off point. ” 1 SIADH is the most common cause of hyponatraemia in patients with cancer 2 1. Castillo J, et al. Oncologist 2012; 17: 756– 765. 2. Berghmans T, et al. Support Care Cancer 1999; 8: 192– 197 #SEOM 2017

Impacto en la calidad de vida del paciente Signos y síntomas de hiponatremia 1 Complicationes de la hiponatremia severa o de una hiponatremia de rápido empeoramiento 1 Dolor de cabeza Nausea Vómitos Calambres Caídas Astenia Desorientación Baja respuesta de reflejos Mareos Coma Daño cerebral permanente Afectación respiratoria Herniación cerebral Muerte • Retrasos en los inicios de tratamiento con quimioterapia 2 • Asociación complicaciones perioperatorias 3 • Efectos adversos en la calidad de vida 4 1. Adrogue HJ, Madias NE. N Engl J Med 2000; 342: 1581– 1589. 2. Petereit C, et al. BMC Pulm Med 2013; 13: 55. 3. Leung AA, et al. Arch Intern Med 2012; 172: 1474– 1481. 4. Renneboog B, et al. Am J Med 2006; 119: 71. e 1– 71. e 8. #SEOM 2017

Causa de la Hiponatremia asociada al SIADH • La secreción de vasopresina está inadecuadamente incrementada con osmolalidades plasmáticas <275 mosm/kg 1. Yamamura Y, et al. OPC 41061 a highly potent human vasopressin V 2 receptor antagonist: Pharmacological profile and aquaretic by #SEOM 2017 single and multiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Therp 1998; 287(3): 860 -867

Diferentes tumores producen vasopresina • SIADH ocurre en muchos tumores siendo más frecuente en cáncer de pulmón de células pequeñas (del 11 al 46%). Tipos de cáncer asociados con SIADH: - Pulmón de células pequeñas - Cabeza y cuello - Cerebral (primario y metastásico) - Hematológico (LLC, MM, LNHK. . . ) - Piel (melanoma) - Gastrointestinal (esófago, gástrico, pancreático, colon) - Ginecológico - Mama - Próstata - Vejiga - Sarcoma -Timoma - Adrenal Raftopoulos H. Support Care Cancer 2007; 15: 1341– 1347. #SEOM 2017

Factores de riesgo que pueden causar o empeorar la hiponatremia • Tratamientos oncológicos – Quimioterapia: ciclofosfamida, vincristina, vinblastina, cisplatino. – Inmunomoduladores: interferon, IL-2 – Anticuerpos monoclonales • • • Opioides Nausea Vómitos Dolor Estrés Raftopoulos H. Support Care Cancer 2007; 15: 1341– 1347. #SEOM 2017

Tratamientos v. Tratamiento del factor precipitante v. Restricción hídrica v. Corrección de la hiponatremia: • Aguda y/o asociada a síntomas: suero salino hipertónico – (no responde a suero salino isotónico) o Se asocia con Furosemida normalmente o Riesgo de velocidad de corrección en el tratamiento • Crónica: restricción hídrica ± Na. Cl #SEOM 2017

Antagonistas del receptor de la angiotensina, Vaptanes Vía de administración: Oral Antagonista selectivo de los receptores V 2 Mecanismo de acción Bloquea la acción de la AVP a nivel de los túbulos colectores del riñón Efecto Acuarético: Ø Vorina Ø Osmolalidadorina Ø [Na+]sérica #SEOM 2017

Guías de práctica clínica #SEOM 2017

Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento del SIADH asociado al cáncer Escobar Álvarez Y, et al. Sociedad Española de Oncología Médica. 2014. #SEOM 2017

Diagnóstico diferencial Step 1 Medir osmolalidad plasmática <280 m. Osm/kg Step 2 Medir osmolalidad urinaria >100 m Osm/kg Hiponatremia hipotónica Dilución renal inapropiada Step 3 Determinar el volucmen extracelular Hipovolemia Pérdida de sodio renal(Na urinario>20 m. Eq/L) Pérdida extrarenal de Na (Na urinario <10 m. Eq/L) Euvolemia >280 m. Osm/kg Hiponatremia isotónica o hipertónica Hiperglucemia Hipertrigliceridemia Retención de manitol Castillo J. Oncologist 2012; 17(6): 756 -765 <100 m. Osm/kg Dilución renal apropiada Exceso de toma de agua SIADH Hipotiroidismo Adisson (Sodio orina >40 m. Eq/L) Hipervolemia Fallo renal Trastornos edematosos (ICC, cirrosis) #SEOM 2017

Pacientes candidatos a tratamientos con quimioterapia Hiponatremia Leve (Na plasma <135 mmol/L) Hiponatremia moderada (Na <130 mmol/L) Hiponatremia severa (Na <120 mmol/L) Quimioterapia Evaluación Escobar Álvarez Y, et al. Sociedad Española de Oncología Médica. 2014. #SEOM 2017

Pacientes candidatos a tratamientos con quimioterapia Hiponatremia moderada Hiponatremia Leve (Na plasma <135 mmol/L) (Na <130 mmol/L) Asintomático (Na <120 mmol/L) Sintomático Plan Qt Con hidratación (ej. cisplatino) Sin hidratación (ej. carboplatino) Tolvaptan Quimioterapia Corrección Comprobar Sodio plasmático Natremia Quimioterapia Hiponatremia severa Comprobar Clinicamente y natremia Quimioterapia Corrección No Corrección Natremia Escobar Álvarez Y, et al. Sociedad Española de Oncología Médica. 2014. Tolvaptan #SEOM 2017

Pacientes candidatos a tratamientos con quimioterapia Hiponatremia moderada Hiponatremia Leve Hiponatremia severa (Na <120 mmol/L) (Na <130 mmol/L) (Na plasma <135 mmol/L) 3% salino infusión 24 horas Niveles de sodio >120 mmol/L y/o alcanzar <2 mmol/L Tolvaptan Comprobar Natremia Quimioterapia Escobar Álvarez Y, et al. Sociedad Española de Oncología Médica. 2014. #SEOM 2017

Si el paciente no es candidato para tratamiento con quimioterapia* Hiponatremia leve Hiponatremia moderada/severa (Natremia <135 mmol/L) (Na <130 mmol/L) Restricción hídrica y sal No tratamiento Sintomático [Na+] <120 mmol/L Asintomático [Na+] >120 mmol/L Restricción hídrica y sal Infusión 3% salino Comprobar a las 24 h Na plasmático >120 mmol/L No respuesta a las 24 h Evaluar otros tratamientos (Soporte o tolvaptan) Tolvaptan Comprobar Clinicamente y natremia *Tratamiento hormonal, biológicos, tratamiento sintomático o inmunoterapia Escobar Álvarez Y, et al. Sociedad Española de Oncología Médica. 2014. #SEOM 2017

Manejo en hospital de día • Al ser un tratamiento oral podemos iniciar tratamiento con esquemas de quimioterapia, día previo o en el mismo día. • Algunos esquemas de tratamiento precisan infusiones de varios días consecutivos con lo que la monitorización sérica de Na+ ambulatoria durante varios días sería posible. • Igualmente, las infusiones largas de platino permiten al paciente realizarse extracción en el propio Hospital de día para la monitorización del primer día de tratamiento con SAMSCA (evaluación a las 6 horas de tratamiento) • El tratamiento se iniciaría en medio hospitalario SIN PRECISAR el ingreso del paciente inicialmente. #SEOM 2017

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Otros síndromes paraneoplásicos • Secrección de renina: raro. Relacionado con paragangliomas, carcinoides y SCLC. HTA, Hipo. K+, Aumento de actividad de renina. • Secrección de VIP: SCLC, Feocromocitomas, carcinoides… Diarrea. Hipopotasemia. • Calcitonina ectópica. SCLC un caso descrito. Alcalosis metabólica con hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia hiperglucemia y diarrea. #SEOM 2017

CONCLUSIONES • Aumento de incidencia. • Importancia del diagnóstico y tratamiento. • Nuevas opciones terapéuticas disponibles. • “Haberlos haylos” #SEOM 2017

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