SNDROMES MIELODISPLSICAS MARIA CRISTINA PURINI CHSP 15092009 DEFINIO

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS MARIA CRISTINA PURINI CHSP - 15/09/2009

DEFINIÇÃO • Grupo heterogêneo de doenças originadas por proliferação clonal da célula primordial hemopoética, tendo como principais características hemopoese ineficaz e displásica e aumento da apoptose, resultando em citopenia(s) periférica com medula óssea hipercelular (10 a 15% com medula hipocelular). Doença incurável - 30% evolui para leucemia aguda e restante para falência medular progressiva

HISTÓRICO • 1938 - Rhoades e Barker - 60 pacientes com anemia crônica; • Hamilton e Paterson - proposta do termo anemia préleucêmica; • 1953 - Block e col. - Preleucemia; • 1963 - Rheingold e col. - Leucemia Aguda Smoldering; • 1970 - Leucemia Mielomonocítica Crônica; • 1976 - FAB - critérios diagnósticos para Síndromes Pré -leucêmicas

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS Grupo heterogêneo de doenças Desarranjo clonal da Stem Cell hemopoética Hemopoese ineficaz Apoptose Citopenias periféricas, medula hipercelular e displasia trilinhagem

AUMENTO DA INCIDÊNCIA REAL OU FICTÍCIO? C. AUL et al. (NORTE DO RENO/DÜSSELDORF) 1, 3/100. 000 hab. /ANO (1976) 4, 1/100. 000 hab. /ANO (1990) 1991 -1997 : 714 PAC. 4, 4/100. 000 hab/ANO 0, 4/100. 000/ANO <50 ANOS 4, 7/100. 000/ANO 50 -69 ANOS 24, 5/100. 000/ANO >69 ANOS LEUK. RES. VOL 22, 1, 1998 LEUK. RES. VOL 23, SUPPL 1, 1999

DIAGNÓSTICO SMD CLÍNICA LABORATÓRIO CITOLOGIA DO SANGUE E MEDULA ÓSSEA HISTOLOGIA DA MEDULA ÓSSEA CITOGENÉTICA IMUNOFENOTIPAGEM

DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO ALTERAÇÕES MAIS SUGESTIVAS : Série Eritróide Multinuclearidade Anormalidades Nucleares e/ou Série Granulocítica Pseudo-pelger Hipogranulação Citoplasmáticas Série Megacariocítica Micromegacariócitos Formas mononucleares Núcleos hipolobulados

DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO Anemias Por Deficiências Nutricionais Doenças Infecciosas/inflamatórias Doenças Auto-Imunes Exposições Ocupacionais/ Ambientais Medicamentos Aids Neoplasias Alcoolismo Doenças Metabólicas Hemoglobinúria Paroxística Noturna

SMD X AIDS Inibição da hemopoese mediada por inversão de CD 4/CD 8 Alterações do microambiente medular Efeito direto do HIV Destruição periférica: produção de autoanticorpos Secreção de fatores humorais inibitórios Efeito das infecções oportunistas Ação de drogas BAIN, BR J HAEMATOL. 1997, 99

SÍNDROMES INTER-RELACIONADAS HPN ARSA LLC SÍNDROMES AREB-T LEUCEMIAS AR MIELODISPLÁSICAS LLA AREB LMA LMC LMMC MMM SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS PV TE KOUIDES E BENNETT, SEMIN HEMATOL. 1996, 33

Síndromes Mielodisplásicas Classificação

CLASSIFICAÇÃO FAB 1982 ANEMIA REFRATÁRIA (AR) AR COM SIDEROBLASTOS EM ANEL (ARSA) AR COM EXCESSO DE BLASTOS (AREB) AREB EM TRANSFORMAÇÃO (AREB-T) LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÔNICA (LMMC)

Variantes clínicas SMD com medula hipocelular SMD com fibrose SMD secundária

Classificação OMS-1997 -2001 Anemia Refratária (AR) CR Com Displasia Multilinhagem(CRDM) Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA) CRDM-SA AREB TIPO I AREB TIPOII SMD –Inclassificavel SMD-del(5 q-)

FAB OMS Anemia refratária(AR) <5% blastos Anemia refratária(AR) Citopenia refratária com displasia multilinhagem SMD Inclassificável SMD com del (5 q) Anemia refratária com sideroblastos em anel <5% blastos +>15% sideroblastos em anel Anemia refratária com sideroblastos em anel e displasia multilinhagem Anemia refratária com excesso de blastos (AREB) 520% blastos Anemia refratária com excesso de blastos -1 (AREB-1) 5 -9% blastos Anemia refratária com excesso de blastos-2 (AREB-2) 9 -19% blastos AREB em transformação(AREB-t) 21 -30% blastos Leucemia mielóide aguda >20% blastos

E a Leucemia Mielo-Monocítica Crônica ? Doenças Mieloproliferativas/Mielodisplásicas SP : Monocitose persistente >1000/m. L Ausência de cromossomo Philadelphia e BCR/ABL MO : < 20% blastos Displasia

Leucemia Mielo-Monocítica Crônica LMMC -1 : blastos <5% SP <10% na MO LMMC -2 : blastos 5 -19% SP 10 -19% MO

MDS SECUNDÁRIA AGENTES LEUCEMOGÊNICOS Alquilantes - 5 a 15 anos Anormalidades dos cromossomos 5 e 7 Inibidores da Topoisomerase II - <5 anos Anormalidades citogenéticas balanceadas

Conclusões FAB/OMS : diagnóstico e categorização IPSS Modificado Outros parâmetros : citometria , marcadores angiogênicos e moleculares

ETIOPATOGENIA Agressão DNA Fatores humorais Interações celulares Stem cell + diferenciação - diferenciação + proliferação DMP LMA SMD

Estresse oxidativo extrínseco Patogênese “Stem cell” hemopoética Macrófagos Citoquinas crescimento Citoquinas inibitórias Alteração nos receptores de adesão Redução do suporte do estroma Clone anormal Apoptose e Hiperproliferação Estresse oxidativo intrínseco Redução da capacidade de reparação do DNA? Linfócitos TCitotóxicos Anormalidades cromossômicas adicionais Perda genes supressores de tumores Anormalidades ciclo celular Falência Medular Leucemia Aguda

O Que Desencadeia SMD ? Susceptibilidade genética Exposição Ambiental Acaso Estudos Epidemiológicos : Agentes químicos (Petróleo , Diesel, Solventes orgânicos, Fertilizantes, Gases de escapamentos Fumo Semi-metais : arsênico , tálio Pedras : sílica, poeira de cereais

SMD/CITOGENÉTICA FAVORÁVEIS Normal del(5 q) Ydel(20 q) INTERMEDIÁ RIO +8 Uma aberração adicional DESFAVORÁVEIS -7 Complexas

SMD-TRATAMENTO ? ? ? ? ? ! ? ? ? ? ?

SMD-Desafio Terapêutico SMD LMA

SMD – PROGNÓSTICO(IPSS) Escore Prognóstico 0 0, 5 1 Blastos MO Cariótipo Citopenias <5 5 -10 - 1, 5 11 -20 Bom Interm. Ruim (5 q-, 20 q-) (7 -, +3 anorm) 0/1 2/3 2 21 -30

SMD -PROGNÓSTICO GRUPO ESCORE MÉDIA SOBREVIDA Baixo 0 5, 7 a Interm. I 0, 5 -1 3, 5 Interm. II 1, 5 -2 1, 2 Alto >2, 5 0, 4

SMD-TRATAMENTO FATORES DE CRESCIMENTO QT = LMA INDUTORES DE DIFERENCIAÇÃO CELULAR TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA

TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSIVO Globulina anti-timócito Ciclosporina

CONCLUSÃO Critérios mínimos para o diagnóstico Morfologia / Citogenética Pesquisar: Doenças Genéticas/enzimáticas Exposições Ambientais/ocupacionais Doenças Imunológicas Drogas Doenças Infecciosas/inflamatórias Neoplasias Tornar o processo diagnóstico mais estruturado e reprodutível Melhor compreensão da biologia molecular Tratamentos dirigidos a alvos moleculares