Sndrome del Aceite Txico Una nueva enfermedad Una

Síndrome del Aceite Tóxico: Una nueva enfermedad Una perspectiva de interacción entre el huésped y el ambiente Manuel Posada de la Paz, M. D. Toxic Oil Research Centre Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico(CISAT) http: //www. isciii. es/cisat Instituto de Salud Carlos III

En 1981, cuando la epidemia comenzó, me encontré involucrado como especialista en Medicina Interna, en el diagnóstico y tratamiento de una extraña enfermedad pulmonar. Inmediatamente, mis compañeros y yo, nos vimos sorprendidos por una enfermedad que parecía tratarse de una infección pulmonar pero que no respondía al tratamiento antibiótico habitual. Por otro lado muchos de nuestros pacientes provenían de la misma familia y del mismo área geográfica. La evolución de la enfermedad hacia una esclerodermia asociada a una neuropatía severa atrajo mi interés, debido a que yo había estado trabajando en la Esclerodermia. Esta situación me daba la oportunidad de conocer cuáles serían las causas y la patogenia de este tipo de enfermedades Posteriormente, me involucré en la investigación clínica del SATy finalmente fui introducido en el campo de la epidemiología. Desde entonces, he estado dedicado al estudio de la etiología y la patogenia de esta enfermedad tan interesante.

Misterio: ¿Qué es esta enfermedad? ¿Cuál es su origen? ¿Cómo puedo prevenirla?

Síndrome del Aceite Tóxico : • • Un Breve Resumen Enfermedad Nueva España, 1981 Epidemia de Fuente Única Aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% Enfermedad Sistémica Tres fases clínicas Vasculopatía (Endotelio) Evolución desconocida

Epidemiología Descriptiva • Prime Caso, 1 de mayo de 1981 • 20, 643 afectados • 10, 000 ingresos hospitalarios • 80 muertos en el primer mes • 303 muertos a fecha 31 Diciembre de 1982 • 2, 500 muertos por todas las causas • Razón M/H= 1. 5/1 • Área Central y del noroeste de España

Síndrome del Aceite Tóxico Fase Aguda • Rash • Patrón Intersticial en la Rx de Tórax • Prurito • Eosinofilia • Fiebre • Calambres • Cefalea

Síndrome del Aceite Tóxico Fase Crónica • • • Esclerodermia Neuropatía Contracturas Hepatopatía Hipertensión Pulmonar Síndrome Seco

Frecuencia de Grandes Patologías en el SAT Enfermedad Pulmonar Aguda 70. 0 Cambios esclerodermiformes 21. 3 Neuropatía Hipertensión Pulmonar Hepatopatía Síndrome Seco Eosinofilia Mialgias 32. 0 8. 2 7. 2 35. 0 78. 0 80. 0

Primer estudio Caso. Control: Hospital Niño Jesús Consumió Aceite fraudulento No lo consumió Caso Control 62 4 0 58 Odds Ratio > 1, 000 IC 95% ( 145. 6 - Inf)

Segundo Grupo de Estudios: Navas del Marqués Estudio número 1 Caso Control Consumió Aceite fraudulento No lo consumió 27 30 0 108 Estudio número 2 Caso Control Aceite comprado a “buena mujer”* en abril o Mayo, 1981 Aceite comprado a otro vendedor o en otro tiempo 24 5 12 18 Odds Ratio=194 Odds Ratio=7. 2 IC 95% (19. 2 - Inf) IC 95% (2. 2 - 23. 2) * Un vendedor de dicha localidad

Estudios Caso Control hechos al comienzo de la epidemia del SAT y, después del anuncio oficial de la causa Localidad Casos • Pozuelo 42/48 • Chozas (León) 19/19 • Cerezo (Seg) 13/13 • San Cristobal 10/10 • Bocigas (Soria) 11/11 • Arconada (Pal) 18/18 • Colmenar (Mad)16/20 • Madrid 52/58 • Madrid (monjas) 23/35 • Madrid (monjas) 42/43 Controles 32/96 15/19 25/44 8/19 22/33 9/21 6/20 615/1, 725 0/56 0/70 OR (IC) o valor “p” 21 (7. 7 -64. 8) Inf. (p=0. 05) Inf (p=0. 002) Inf (p=0. 03) Inf (p=0. 001) 9. 3 (1. 8 -52. 7) 15. 6 (6. 7 -44. 8) Inf (p=4 x 10 -13) Inf (p=2. 3 x 10 -31)

Investigación Etiológica: Estudio Toxi-Epi • Fiablidad en la definición del vehículo de la exposición • Relación Dosisrespuesta

1 2 Botella Típica (número 1) y Contenido en Oleil-anilidas Sesgo Potencial de mala clasificación en los Primeros Estudios Caso. Control 3 4

Estudio TOXI-EPI- I (Oleil-anilidas) Caso Control Estudio TOXI-EPI- II ( Oleil-anilidas) Caso Control + 18 16 30 10 - 11 48 29 60 Odds Ratio=4. 91 Odds Ratio=6. 21 IC 95% (1. 74 -14. 01) IC 95% (2. 50 -16. 04)

Log Odds Ratio Dosis-Respuesta: OOPAP frente a Oleil-anilida OOPAP Oleil Anilida y OOPAP( m g / g)

Refinerías Aceite de Colza no desnaturalizado vendido en Francia Circuito Catalán OA OOPAP Contenido <100 ppm No detectable Sabater Francia Danesa-Bau Añaden 450 ppm No detectable Circuito Anilina Central ITHSevilla 1, 900 ppm 150 ppm

Curva Epidémica del SAT DANESA-BAU Nuevos casos ITH Mayo 1 Junio 10 Agosto 1 1981 Octubre 15 Semanas

Mecanismos Inmunológicos Involucrados en le SAT Algunas Evidencias Humorales - Eosinopilia - Aumento del receptor soluble de IL-2 en la fase aguda - Depósitos de Proteina Básica Mayor del Eosinófilo en tejidos de la fase aguda (degranulación de eosinófilos) - Aumento de GM-CSF en la fase aguda Activación de Células T

Mecanismos Inmunológicos Involucrados en le SAT-II Algunas Evidencias histológicas • Depósitos de IL-4 y IL-5 en tejido de pulmón de casos fallecidos durante la fase aguda • Alta proporción de HLA DR 2 en fallecidos por causas relacionadas con el SAT • Hallazgos contradictorios en relación a la presencia de HLA DR 3 -DR 4 y DQ 3 -8 en pacientes del SAT • Linfocitos CD 4 rodeando las lesiones pricipales del SAT • El genotipo NAT 2 es un factor de riesgo para la enfermedad

COHORTE DEL SAT: Razón de Mortalidad Estandarizada

Conclusiones • Nuestros datos sugieren que el SAT es una Epidemia de Fuente Única. Esta afirmación se basa en los siguientes hechos: – La relación entre el aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% y la enfermedad – La presencia de un marcador químico (OOPAP) en el aceite refinado en la refinería de ITH (Sevilla) – Los OOPAPs son nuevos compuestos químicos no fáciles de obtener en un proceso regular de refino de aceite. Por lo tanto requieren de variables extras a este proceso – El agente responsable de la enfermedad está relacionado con uno o varios de los derivados de los OOPAPs Se están llevando a cabo estudios toxicológicos en esta dirección