Sndrome de Cushing Incidentalomas suprarrenales ETIOLOGIA ACTH DEPENDIENTE

Síndrome de Cushing Incidentalomas suprarrenales

ETIOLOGIA ACTH DEPENDIENTE - Enfermedad de Cushing (hipofisaria - Secreción ectópica de ACTH o CRH ACTH INDEPENDIENTE - Adenoma suprarrenal - Carcinoma suprarrenal - Hiperplasia macronodular bilateral - Displasia adrenal micronodular - Facticio o yatrogénico (tratamiento con corticoides) 70% 15% 10% 5% <1% rara

ETILOGIA DE LA ENFERMEDAD DE CUSHING Adenoma hipofisario: Tumor cels basófilas o cromófobas bien encapsulado con gránulos de ACTH y derivados de POMC en el citoplasma. Clasificación según tamaño: Microadenoma: < 1 cm (60%) y Macroadenoma > 1 cm. Enfermedad de Nelson: Crecimiento del tumor tras adrenalectomía, produce con frecuencia invasión local y compresión Hiperplasia difusa: Múltiples microadenomas de células basófilas productoras de ACTH. Carcinoma: Poco frecuentes, invaden la cápsula o destruyen la silla. Metástasis hepática o en el SNC. Secreción ectopica de ACTH o CRH Carcinoide (25%), Ca endocrino de páncreas (15%), pulmón (10%), medular de tiroides (8%), otros

ETIOLOGIA DEL SINDROME DE CUSHING ADENOMA SUPRARRENAL Unilateral, encapsulado, amarillento, limitado a la capa fascicular El parénquima que lo rodea y la otra glándula suele ser atrófica. Pueden ser bilaterales. Ultraestrutura celular similar a la normal. CARCINOMA SUPRARRENAL Mayor que los adenomas. Invasión local y de otras capas de la cortical (produce otras hormonas). Hemorragias y necrosis en su interior. Metástasis hepáticas. HIPERPLASIS MACRONODULAR BILATERAL Origen múltiple: a) Enfermedad de Cushing de larga evolución. Los nódulos se independizan de ACTH dando respuestas equívocas en los test b) Respuesta aberrante de la celula adrenal (GIP). c) Enfermedad de Mc. Cune Allbright: Nódulos adrenales o hipofisarios funcionantes por mutación de α subunidad de la proteina G del receptor. d) Displasia adrenal micronodular (Complejo de Carney): Hereditaria Micronodulos adrenales que producen cortisol por estímulo de una inmunoglobulina, y que no se frenan cortisol.

CLINICA DEL S. DE CUSHING (I) Más frecuente en mujeres. Obesidad central: Cara de luna llena, cuello de búfalo Vientre péndulo (grasa abdominal y flaccidez muscular) Adelgazamiento de las extremidades Piel atrofica con descamación y equimosis Estrías vinosas: en el abdomen, mamas, axilas y muslos. Fragilidad capilar: Que favorece las hemorragias gingivales, en piel (equimosis, estrías vinosas y hematomas) o cerebrales (ictus). Atrofia muscular proximal: Por aumento de la proteolisis, ello produce astenia y miopatía proximal que clínicamente se detecta por el signo del taburete (no puede levantarse de la silla)

CLINICA DEL S. DE CUSHING (II) Afectación gonadal: En la mujer: Hirsutismo y trastornos menstruales (anovulación) por aumento de la producción de andrógenos suprarrenales Androgenización en el carcinoma En el hombre: Disminución de la libido e hipogonadismo por menor niveles de testosterona Afectación ósea: (menor absorción de Ca y de síntesis colágeno). Osteoporosis: Dolores articulares, fracturas vertebrales, necrosis de cadera, Litiasis: hipercalciuria Hipertensión Por retención hidrosalina y mayor sensibilidad vascular a catecolaminas Diabetes o intolerancia hidrocarbonada con aumento de RI.

CLINICA DEL S. CUSHING (III) Infecciones: Depresión del sistema inmunitario e inflamación. Alteraciones psiquiátricas: Depresión, neurosis, psicosis, manías (por acción central de los corticoides y de las endorfinas). Arteriosclerosis: Alteración en el metabolismo de las lipoproteínas Alteración del crecimiento y maduración ósea en niños Reducción de picos de GH y de la síntesis de IGF 1. Pigmentación melánica: En el Cushing ectópico o en en el Nelson (por MSH) Alteraciones hidroelectrolíticas: Hipopotasemia Compresión local hipofisaria: Más en el Síndrome de Nelson en el que puede haber apoplegía hipofisaria.

SINDROME DE CUSHING

SINDROME DE CUSHING Cara de luna llena Obesidad central Cuello de búfalo

SINDROME DE CUSHING Vientre péndulo Perdida de masa muscular

SINDROME DE CUSHING Estrias vinosas Hirsutismo Piel atrofica

SINDROME DE CUSHING Pseudocushing alcoholico

DIAGNOSTICO DEL S. CUSHING DESPISTAJE Test de Nugent (1 mg oral dexa a las 24 hs) Cushing: Cortisol plasmático a las 8 hs > 1. 8 μg/dl. Cortisoluria de 24 horas > 120 mcgrs/24 hs. Cortisol nocturno (24 hs): Sangre: > 7. 5 μg/dl (207 nmol/l) Saliva: > 110 ng/dl (3 nmol/l) CONFIRMACION (ingresar al paciente): Ritmo de cortisol y ACTH. En el Cushing: 8 hs: cortisol > 15/25 mcg/dl y ACTH > 80 pg/ml 20 hs: cortisol > 5/15 mcg/dl y ACTH > 40 24 hs: cortisol > 5 mcg/dl y ACTH > 10 pg/ml Frenación dosis baja de dexa (0. 5 mg oral/6 hs/48 hs) Cortisol > 5 mcg/dl, y ACTH > 20 pg/ml. Cortisoluria > 20 mcg/24 hs. Consenso J Clin End Metab 2003: 88: 5593

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO DEL S DE CUSHING FRENACION CON 8 MG DE DEXAMETASONA - Hipofisario: Cortisol disminuye por debajo de 10 mcg/dl o al 50% de la basal. La cortisoluria desciende al 50% de los valores basales. - Adrenal o ectópico no frenan. MEDICION DE ACTH EN PLASMA - Hipofisario: ACTH normal (<80 pg/ml) o algo elevado. - Adrenal: inhibidos, - Ectópico suelen estar muy elevados. SAMPLING DE SENOS PETROSOS - Hipofisario: relación ACTH hipofisario/ periférica mayor de 2 Tras CRH la relación de ACTH entre senos y periferia > 3. Lateralización del microadenoma si el gradiente de ACTH entre ambos senos petrosos es superior a 1. 4. - Ectópico: Relación ACTH central y periférica menor a 2 Consenso J Clin End Metab 2003: 88: 5593

DIAGNOSTICO DEL S DE CUSHING Hipofisario: Rx de silla turca: En el hipofisario puede estar aumentada abalonada o con doble fondo. RM: Imagen hipodensa que se resalta con gadolinio. Especificidad 74%. Suprarrenal: TAC adrenal: - Hipofisario: Aumento difuso de ambas suprarrenales - Adenoma suprarrenal: La otra glándula está atrofica. - Hiperplasia nodular: Morfología de las glándulas perdidas y abollonadas. Gammagrafía suprarrenal con iodocolesterol (poco realizada) - Indicación: Cushing adrenal con estudio negativo en TAC. - Normal: no hay captación adrenal. - Hipofisario: se ven las dos glándulas. - Adenoma o carcinoma adrenal: No se ve una glándula. Ectópico: CT abdominal y torácico, RM o PET.

RX EN EL S CUSHING Silla turca normal Osteoporosis Silla turca abalonada

TAC ADRENAL EN EL S DE CUSHING Higado Aorta Riñón Rinón Suprarrenales normales Hiperplasia y adenoma

RESONANCIA MAGNETICA (MR) EN LA E DE CUSHING Microadenoma Macroadenoma Sin gadolinio Con gadolinio

MR EN EL SINDROME DE CUSHING Adenoma suprarrenal Corte transversal Adenoma suprarrenal Corte coronal

DIAGNOSTICO DEL S DE CUSHING Cateterismo de senos petrosos Gammagrafía con metaiodocolesterol

DIAGNOSTICO DEL S DE CUSHING (Consenso JCEM 2003; 88: 5593) Sospecha clínica Aumento cortisoluria (tres muestras de 24 hs) Test de Nugent positivo (No frenación) si es necesario Sindrome de Cushing Cortisol plasma a las 24 hs Ritmo diurno de cortisol Supresión con 2 mg dexa ADRENAL ACTH Test CRH 8 mg Dexa CT/RM ADRENAL RM HIPOFISIS SAMPLING bajo no responde no suprime masa normal no aplicable HIPOFISARIO ECTOPICO normal/alto normal/muy alto responde rara vez responde suprime rara vez suprime normal/hiperplasia tumor (60%) normal gradiente no gradiente

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL S CUSHING Obesidad exógena: No atrofia de piel ni muscular, no pérdida del tejido celular sbc. El test de Nugent es normal (5% de falsos positivos). Depresión endógena: Puede cursar con elevación de cortisol, ritmo abolido y ausencia de frenación con 2 mgrs de dexa. No hay respuesta de ACTH a CRH Normalización del cortisol tras mejorar la depresión. Pseudocushing alcohólico: El etanol puede estimular la producción adrenal de cortisol o dar un morfotipo similar al del Cushing. En el primer caso el cortisol está elevado, su ritmo está alterado y no frena con 2 mgrs de dexa, ACTH no responde a CRH y el cortisol se normaliza al dejar el alcohol.

TRATAMIENTO DEL S CUSHING CIRUGIA: Enf Cushing: Transesfenoidal (microadenoma) o transfrontal (macroadenoma). Curación 75 -95% (menor en macroadenoma). Recaída 5 -25% en 5 años Criterio de curación: desarrollo de un hipocorticismo postoperatorio ( cortisol menor de 3. 5 μg/dl) en cuyo caso hay que dar tto con hidrocortisona entre 6 y 12 meses. - Adrenalectomía bilateral en caso de recidiva Adenoma suprarrenal: Adrenalectomía (curación 100%) Hipocorticismo posterior. Dar hidrocortisona (6 -12 meses). Hiperplasia nodular bilateral: Adrenalectomía bilateral RADIOTERAPIA: En la Enf de Cushing recidivada o contraindicación de la cirugía. Telecobaltoterapia hipofisaria (4/5000 rads en 28 sesiones). remisión en niños ( 80%) mayor que en adultos (20%). Radioterapia esteroataxica (gamma Knife).

TRATAMIENTO DEL S CUSHING MEDICO Indicaciones: Preparación al tratamiento quirúrgico o radioterápico. En caso de no curación o de Cushing ectópico Ketoconazol: Inhibe la síntesis de cortisol y otras hormona esteroideas. Dosis: 600 a 1200 mg/día Es el fármaco de elección Mitotane (4 grs/día). Destruye las suprarrenales por lo que hay que administrarlo con hidrocortisona. Indicado en el Ca suprarrenal no resecable Octreotide (300 mgrs/día sbc) puede reducir ACTH en Cushing ectópico y en un 50% de los síndromes de Nelson. Futuro: Pasireotide (nuevo análogo de somatostatina

INCIDENTALOMAS ADRENALES Concepto: Tumor suprarrenal descubierto casualmente en el estudio de una patología abdominal (ecografía, TAC o RM). Etiología: Adenomas, carcinomas, feocromocitomas, mielolipomas, adenolipomas, quistes, metástasis. Clínica: Suele ser asintomático. Se debe descartar hipertensión u otros síntomas. El 10% de ellos pueden cursar con hipercorticismo subclinico y síndrome metabólico Diagnóstico: Descartar producción hormonal: Nugent. Metanefrinas fraccionadas en orina. Iones TAC secuencial (a los 6 meses) para ver si crece. Tratamiento: Cirugía en caso de: producción hormonal, crecimiento, o tamaño superior a 3 cm

INCIDENTALOMA ADRENAL Higado Riñón Ecografía abdominal transversal y longitudinal mostrando una metástasis adrenal de un Ca de colon

INCIDENTALOMA ADRENAL