SLE PSS MCTD Vasculitisek dr Jakab Lszl SE

SLE, PSS, MCTD Vasculitisek dr. Jakab László SE III. sz. Belgyógyászati Klinika

SLE Szisztémás lupus erythematosus

SLE • Ismeretlen eredetű, multifaktoriális autoimmun betegség • Fertilis nők betegsége • Nő: férfi arány 8 -10: 1 • Prevalencia 70/100000 • Incidencia 5 -10/100000/év

Kóreredet • Genetikai tényezők →HLA DR 2 és DR 3 • Környezei tényezők → UV-sugárzás, hormonok, ösztrogének, gyógyszerek, vírusok? • Cellularis és humoralis immunitás összetett zavara

Klinikai tünetek 1 • Általános tünetek • Bőrtünetek → pillangó-erythema, fényérzékenység, heges alopecia, panniculitis, nyálkahártya fekély, vasculitises purpura, Raynaud syndroma, livedo reticularis • Mozgásszervi tünetek → arhritis PIP, MCP, MTP, nem erozív, myositis • Lupus nephritis→ nephrosis syndroma, veseelégtelenség

Klinikai tünetek 2 • Neuro-pszichiátriai tünetek → asepticus meningitis, cerebrovascularis laesio, fejfájás, epilepsia, pszichózis, polyneuropathia • Légzőszervi és cardialis eltérések → pleuritis, pericarditis, pneumonitis, myocarditis, ingerképzési és –vezetési zavar, szívelégtelenség, akcelerált atherosclerosis, Libman-Sacks endocarditis • Emésztőrendszeri tünetek → bél vasculitis

Az SLE ARA kritériumai 1. 2. 3. 4. 5. 6. Arc erythema Discoid lupus Fotoszenzitivitás Nyálkahártyafekély Arthritis Veseérintettség: a) Proteinuria >0, 5 g/nap, b) Cylinderek az üledékben 7. Serositis: a) Pleuritis, b) Pericarditis 8. Neuro-psychiatriai szövődmények: a) Epilepsia, b) Psychosis 9. Haematológiai eltérések: a) Leukopenia (<4000/ l), b) Lymphopenia (<1500/ l), c) Thrombocytopenia (<100000/ l) 10. Immunológiai eltérések: a) Anti-DNS pozitivitás, b) Anti-Sm pozitivitás, c) Antifoszfolipid antitestek (anti-cardiolipin, lupus anticoagulans) 11. ANA pozitivitás Diagnózis: 4/11

A lupus nephritis újabb klasszifikációja (Weening és mtsai, 2004) I. Minimális mesangialis II. Mesangialis proliferatív III. Focalis lupus nephritis III (A) Aktív laesiok (focalis proliferatív) III (A/C) Aktív és krónikus laesiók (focalis proliferatív és sclerotizáló) III (C) Krónikus inaktív glomeruláris hegesedés (focalis sclerotizáló) IV. Diffúz lupus nephritis (diffúz segmentalis vagy globalis) IV-S (A) Aktív laesiok (diffus segmentalis proliferatív) IV-G (A) Aktív laesiok (diffus globalis proliferatív) IV-S (A/C) Aktív és krónikus laesiok (diffúz globalis proliferatív és sclerotizáló) IV-S (C) Krónikus inaktív laesiok hegekkel (diffúz segmentalis sclerotizáló) IV-G (C) Krónikus inaktív laesiók hegekkel (diffúz globalis sclerotizáló) V. Membranosus lupus nephritis VI. Előrehaladott sclerotizáló Jelölendő: tubularis atrophia mértéke, az atheroslcerosis súlyossága, az aktív, ill. sclerotizált, fibronoid necrosist mutató glomerulusok %-os aránya

Vesebiopszia SLE-ben Indikált: • klinikai tünetek és a vizelet lelet alapján – tartósan fennálló minimális proteinuria és microscopos haematuria – nephrosis syndroma – progresszív vesebetegség alacsony C 3 Nem indikált: • ha egyéb súlyos szervi manifesztáció (pl. CNS) is jelen van • acut nephrosis syndroma esetén

Az SLE aktivitásának jellemzése (SLEDAI index) Tünet Pontszám Convulsio 8 Proteinuria 4 Psychosis 8 Pyuria 4 Psycho-organicus szindróma 8 Friss bőrkiütés 2 Vizuális defektus 8 Alopecia 2 Agyideg tünet 8 Nyálkahártya fekély 2 Lupus fejfájás 8 Pleuritis 2 Cerebrovascularis katasztrófa 8 Pericarditis 2 Vasculitis 8 Alacsony komplement 2 Arthritis 4 Magas anti-DNS 2 Myositis 4 Láz 1 Cylinderek a vizelet üledékben 4 Thrombocytopenia 1 Haematuria 4 Leukopenia 1 A SLEDAI index akkor adható meg, ha az adott tünet a vizsgálat időpontjában vagy azt megelőzően 10 napon belül jelen volt.

Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 1 Subacut cutan lupus erythematosus (SCLE) bőrtünetek, fényérzékenység, polyarthritis, anti-SSA pozitivitás, jó prognózis

Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 2 Neonatális LE Az első félévben jelentkezik, anyai antitestek okozzák, generalizált bőrlaesiok, AIHA, thrombopenia, congenitalis szívblokk, anti-SSA pozitivitás

3. Gyógyszer-indukálta lupus: antihiszton antitest pozitivitással jár Az adagolás idejével összefüggésben α-methyldopa Carbamazepin Chlorpromazin Chlorthalidon Ethosuximid Hydralazin Isoniazid Mephenytoin Phenylethylacetylurea Phenytoin (diphenylhidantoin) Primidon Procainamid Trimethadion Inkább idiosyncrasias Aminoszalicilátok Ampicillin D-Penicillamin Griseofulvin Guanoxan Isoquinazepan Methylthiouracil Methysergid Oxyphenisatin Penicillin Phenylbutazon Practolol Propylthiouracil Quinidin Reserpin Streptomycin Sulfonamidok Tetracyclin Tolazamid Egyéb gyógyszerek Allopurinol Aminoglutethimid Aranysók Lithium carbonat Nitrofurantoin Oralis anticoncipiensek

Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 4 -6 4. Időskori LE: szerényebb klinikai tünetek, musculosceletális, vérkép eltérés, sicca szindróma. Gyakori a secunder Sjögren syndroma. Daganatok kizárása kötelező! 5. Szekunder antifoszfolipid szindróma: arteriás vagy vénás thrombosisok, thrombocytopenia, ismétlődő vetélés, anti-cardiolipin, vagy lupus anticoagulans pozitivitás. 6. ANA-negatív lupus: fényérzékenység, enyhe polyaarthritis, Raynaud syndroma. SS-A 60%-ban pozitív. Jó prognózis.

Antinukleáris antitestek SLE-ben 1 Antitest Antigén Társuló betegségek Anti-DNS Natív (ds) DNS SLE ( >95%) Nagyon specifikus SLE-re SLE aktivitásának követésére alkalmas Antihisztonok: H 1, Gyógyszer-indukálta lupus (>95%) H 2 A, H 2 B, H 3, Mononucleosis infectiosa (5 -10%) H 4 Alacsony titer az egészségesek 12%-ában is előfordul. Antinukleoszóma (kromatin) Nukleoszóma SLE korai markere. (H 2 A, H 2 B, H 3, Aktivitási paraméter H 4 és DNS komplex)

Antinukleáris antitestek SLE-ben 2 Antitest Antigén Társuló betegségek Anti-SSA (Ro) két fehérje és az Y 1 -Y 5 kis RNS komplexe SLE (40 -50%) Sjögren syndroma (85 -90%) SCLE (60 -100%) Neonatális lupus: újszülött (90%), anya (100%) Primer Sjögren syndroma (70 -75%) SLE (20 -25%) SCLE (23 -80%) Neonatális lupus (70%) Anti-SSB (La) RNS polimeráz III kofaktor foszfoprotein Anti-Sm nem-hiszton feh. és kis nukl. RNS komplex SLE (15 -30%) Nagyon specifikus SLE-re, CNS, vese- és bőrlaesiot jelez Anti-U 1 RNP U 1 kis nukleáris RNP SLE (35 -40%) bőr- és nyh. lézió MCTD (95 -100%) magas titer

Egyéb antitestek SLE-ben Antitest Anti-cardiolipin (ACLA) Anti-β 2 -glycoprotein I (Anti-β 2 GP) Antigén Megjegyzés Cardiolipin: - töltésű ld. Antil. PL foszfolipid szindrómánál β 2 -glycoprotein I (β 2 GP) Lupus anticoagulans Foszfolipidhez kötődő prothrombin vagy β 2 -GP Anti-C 1 q RF, anti-vvt, -gr, -ly, mo, -thrc C 1 q Nephritist jelez Humán Ig, vvt, gr, ly, aspecifikus mo, thrc

Kezelés 1 • • Akut tünetek befolyásolása Fenntartó kezelés NSA (non-steroid) Antimaláriás szerek → Chloroguin, Hydroxy-chloroquin • Szisztémás szteroid kezelés 0, 5 mg/kg/nap→ 1 -2 mg/kg/nap • Pulzus szteroid kezelés→ 3 napon át napi 1 g Methylprednisolon iv. infúzióban

Kezelés 2 • Azathioprin (Imuran) 1 -3 mg/ttkg per os • Cyclophosphamid (Cytoxan) 10 -15 mg/kg iv. • Cyclosporin A • Mycofenolate mofetil (Cell. Cept) • Plazmaferezis

PSS Progresszív szisztémás sclerosis

Patogenezis • • • Bőr és a belső szervek fibrosisa Diffúz cutan szisztémás sclerosis (dc. SSc) Limitált cutan szisztémás sclerosis (lc. SSc) Prevalencia 4 -126/1000000 Incidencia 1, 2 -19, 1/1000000 Kóros fibrosis +autoimmun jelenségek+ vascularis endothelialis laesio + capillaris laesio • TGF-béta → fibroblast proliferáció → fokozott kollagén szintézis a bőrben + belső szervekben • Scl-70 antigén elleni autoantitest pozitivitás (DNS topoizomeráz I. enzim ellen irányul) • Anticentromer autoantitest pozitivitás

Klinikai tünetek • Sclerodactylia → az ujjak bőre vastagabbá, feszesebbé, nehezen elemelhetővé válik • Teleangiectasia • Subcutan calcinosis • Ujjbegyfekélyek → csillag alakú heggel gyógyulnak • Raynaud-jelenség • Polyarthralgia

Belső szervi tünetek • Nyelőcső dysmotilitas • Pulmonalis fibrosis/interstitialis alveolitis → pulmonalis hypertonia • Pericarditis • Myocardialis fibrosis → ingerképzésiingervezetési zavarok • Scleroderma renalis krízis • Polymyositis

SZISZTÉMÁS SCLEROSIS A. Major kritérium: • Proximális scleroderma: a bőr szimmetrikus megvastagodása, megkeményedése az ujjakon és a MCP, ill. MTP ízületektől proximális bőrterületeken is. B. Minor kritériumok: 1. Sclerodactylia 2. Ujjbegy ulcusok, csillaghegek 3. Bibasilaris pulmonalis fibrosis Dg: a major vagy 2 minor kritérium

Anti-centromer antitest • Antitest: anti-centromer • Antigén: Centromerkinetochor protein • Társuló betegségek: CREST (80%), PSS (30%) • Megjegyzés: izolált Raynaud szindrómában jelezheti a PSS-be való progressziót

Scleroderma kapillármikroszkópos képe: óriáskapillárisok, avascularis területek

Kezelés • • • Cyclophosphamid → alveolitisben Ca antagonisták Pentoxyfillin Kortikoszteroidok? PPI → GERD Bosentan (endothelin 1 receptor antagonista) → pulmonalis hypertonia • ACE-gátlók → vesekrízis

MCTD Mixed connective tissue disease Kevert kötőszöveti betegség

MCTD • • Polyarthritis/polyarthralgia Raynaud-jelenség Myalgia/myositis Kézduzzanat az ujjak orsószerű megvastagodásával • Bőrtünetek → erythema, hajhullás, teleangiectasia • Nyelőcső motilitási zavar • Interstitiális tüdőbetegség → pulmonalis hypertonia

KEVERT KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉG (MCTD, BNO: M 3511) 1. Szerológiai kritérium: • Magas titerű anti-U 1 RNP autoantitest 2. Klinikai kritériumok: • Raynaud-jelenség • Kézhátduzzanat az ujjak orsószerű megastagodásával vagy sclerodactylia • Synovitis (polyarthritispolyarthralgia) • Myositis (CPK-val, EMG-vel vagy biopsiával igazolt) • Acrosclerosis (proximalis SSc tüneteivel vagy anélkül) Dg: szerológiai pozitivitás + 4 klinikai tünet

Kezelés • • Kortikoszteroid 1 mg/ttkg/nap Cyclophosphamid ritkán Bosentan → pulmonalis hypertonia Methotrexat → polyarthritis

Vasculitisek

A VASCULITISEK FELOSZTÁSA Chapel Hill-i felosztás, 1994 I. Nagyerek vasculitise 1. Óriássejtes arteritis 2. Takayasu arteritis II. Közepes méretű erek vasculitise 1. Polyarteritis nodosa (klasszikus PAN) 2. Kawasaki kór III. Kiserek vasculitise 1. Wegener granulomatosis 2. Churg-Strauss syndroma 3. Microscopos polyangiitis (microscopos polyarteritis) 4. Schönlein-Henoch pupura 5. Essentialis cryoglobulinaemiás vasculitis 6. Cutan leukocytaclasticus vasculitis

A vasculitisek új nevezéktana • Wegener-granulmatosis→ Granulomatosis polyangiitissel (=GPA) • Churg-Strauss-szindróma→ Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (=EGPA) • Henoch-Schönlein-purpura→ Ig. Avasculitis • Goodpasture-szindróma→ Antiglomerularis basalis membrán betegség (anti-GBM)

Vasculitisek 2013 • Változás a definícióban, a nevezéktanban • Változás a hiányzó kórképek besorolásában • Közös patológia: az erek falának a gyulladása

Nagyér-vasculitis (large vessel vasculitis – LVV) • Takayasu-arteritis (TAK) • Óriássejtes arteritis (giant cell arteritis – GCA)

Közepes erek vasculitise (medium vessel vasculitis – MVV) • Polyarteritis nodosa (PAN) (necrotizáló arteritis, nincs glomerulonephritis, ANCA negatív) • Kawasaki-betegség (Kawasaki disease – KD) (mucocutan nyirokcsomó-szindróma, csecsemő, kisgyermek, coronaria érintettség)

Kisér-vasculitis (small vessel vasculitis – SVV) Antineutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) asszociált vasculitisek (AAV) • Mikroszkopikus polyangiitis (MPA) (necrotizáló glomerulonephritis, pulmonalis capillaritis) • Granulomatosis polyangiitissel (Wegener) (GPA) • Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (Churg-Strauss-szindróma) (EGPA)

Kisér-vasculitis (small vessel vasculitis – SVV) 2 Immunkomplex kisér-vasculitisek (IC-SVV) • Antiglomerularis basalis membrán betegség (Goodpasture-szindróma) (anti-GBM) (vese, tüdő→vérzés) • Cryoglobulinaemiás vasculitis (CV) (bőr, vese, perifériás ideg érintettség) • Ig. A-vasculitis (Henoch-Schönlein-purpura) (Ig. AV) (bőr, gastrointest. traktus, izület, vese) • Hypocomplementaemiás urticaria vasculitis (anti. C 1 q vasculitis) (HUV)(urticaria, glomerulonephritis, arthritis)

Változó méretű erek vasculitise (variable vessel vasculitis – VVV) • Behcet-kór (Behcet disease – BD) (recidív szájüregi és genitalis aphtosus fekélyek, bőr, szem, izület, GI traktus, CNS érintettsége) • Cogan-szindróma (CS) (szem: uveitis, keratitis, belsőfül: hallásvesztés, vestibularis diszfunkció aortitis, aorta aneurysma)

Egy szervet érintő vasculitis (single organ vasculitis – SOV) • Cutan leukocytoclasticus angiitis • Cutan arteritis • Primer központi idegrendszeri vasculitis (kóros liquor lelet) • Izolált aortitis

Szisztémás betegségekkel asszociált vasculitis Korábbi szekunder vasculitis csoport • Lupus vasculitis • Rheumatoid vasculitis • Sarcoidosis vasculitis

Anti-neutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) pozitivitás alkohollal fixált humán neutrophil sejteken Citoszol festődés • Társuló betegségek: • Antitest: c-ANCA • Wegener granulomatosis 75 • Antigén: Szerin proteáz-3 90% (PR-3), aktin • Microscopos polyangiitis 25 -35% • Churg-Strauss syndr. 10 -15% • CAH 45% (anti-aktin)

Anti-neutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) pozitivitás alkohollal fixált humán neutrophil sejteken Perinukleáris festődés Társuló betegségek: • Antitest: p-ANCA • Mikroszkópos polyangiitis (MPA) (nekrotizáló GN kisér-vasculitissel • Antigén: Mieloperoxidáz vagy anélkül) 50 -60% (MPO) • Churg-Strauss syndr. 55 -60% • Wegener granulomatosis 10 -15%

Mikor kérjünk ANCA vizsgálatot? • Glomerulonephritis, különösen RPGN • Pulmonalis vérzés vagy tüdő-vese szindróma • Cutan vasculitis lázzal, fogyással, myalgiával, arthritissel • Legalább egy nodus a tüdőkben • Epistaxis, erosiv nasalis nyálkahártya-laesio • Tartós sinusitis vagy otitis • Subglotticus trachea stenosis • Mononeuritis multiplex vagy egyéb perifériás neuropathia • Retroorbitalis szövetszaporulat

WEGENER GRANULOMATOSIS 1. Nasalis vagy oralis gyulladás (ulceratio, ill. gennyes, véres orrváladék) 2. Kóros mellkas rtg – (nodulák, fix infiltratumok, cavitatio) 3. Microhaematuria (látóterenként > 5 vvs vagy vvs henger) 4. Szövettan (az artériafal vagy perivascularis terület granulomatosus gyulladása) Dg: 2/4. Biopsia hiányában a haemoptoe pozitívumként értékelendő! Aktivitási marker: c-ANCA titer Szenzitiitás: 88, 2% Specificitás: 92%

Kezelés • Kortikoszteroid • Cyclophosphamid • Sulfonamid

ALLERGIÁS GRANULOMATOSIS (CHURG-STRAUSS SZINDRÓMA) 1. 2. 3. 4. Asthma (legalább anamnesztikusan) Eosinophilia (>10%) Mono-vagy polyneuropathia Migráló változó tüdő-infiltrátumok a mellkas rtgen) 5. A paranasalis sinusok eltérései (acut v. chronicus sinusitis az anamnézisben, vagy radiológiai eltérés) 6. Biopsia (szöveti eosinophilia az artéria, arteriola, vagy venula körül). Diagnózis: 4 vagy több kritérium jelenléte esetén

Kezelés • Kortikoszteroid • Cyclophosphamid

Polyarteritis nodosa (PAN) 1. Testsúly csökkenés > 4 kg 2. Livedo reticularis 3. Testicularis fájdalom/nyomásérzékenység 4. Myalgia/izomgyengeség 5. Mono- vagy polyneuropathia 6. Diastoles RR > 90 Hgmm 7. BUN /kreatinin ↑ 8. Hepatis B vírus jelenléte 9. Arteriográfia: aneurysma, occlusio 10. Hisztológia: szegmentális érgyulladás

Kezelés • Kortikszteroid • Cyclophosphamid • Plazmaferezis

PAN és microscopos polyangiitis PAN MPA Vasculitis típusa Nekrotizáló, kevert sejtes, ritkán granulomatosus Nekrotizáló, kevert sejtes, nem granulomatosus Érintett erek Közép- és kis artériák, néha arteriolák Kiserek (venulák, capillarisok, arteriolák) Renalis vasculitis, infarctus, renovasc. hypertonia igen nem RPGN nem igen gyakori Tüdővérzés nem igen Perif. neuropathia 50 -80% 10 -20% Relapsus gyakori ritka p-ANCA < 10% 50 -80% HBV igen nem Microaneurysma, stenosis igen nem

MPA kezelése • Kortikoszteroid • Cyclophosphamid

ÓRIÁSSEJTES ARTERITIS, ARTERITIS TEMPORALIS 1. Betegség kezdete 50 év felett 2. Jellegében, lokalizációjában „új” fejfájás 3. Az a. temporalis nyomásérzékenysége vagy csökkent pulzációja 4. We < 50 mm/ó 5. Biopsia (mononuclearis vagy granulomatosus gyulladás, óriássejtekkel) Dg: 3 vagy több kritérium megléte esetén. szenzitivitás: 93, 5%, specificitás: 91, 2%

Irreguláris, szűk lumen, érfalmegvastagodás óriássejtes arteritisben

Kezelés • Kortikoszteroidok

Takayasu-arteritis (aorta és aortaív ágai érintettek) 1. 2. 3. 4. Betegség kezdete: 40 év alatt Végtag-claudicatio Az a. brachialis pulzációja ↓ 10 Hgmm-nél több RR különbség a felső végtagon 5. Zörej az aorta/a. subclavia lefutása mentén 6. Arteriográfia: stenosis/occlusio Dg. : 3 vagy több kritériumtünet

Kezelés • Kortikoszteroidok • Cyclophosphamid • Methotrexat

Köszönöm megtisztelő figyelmüket