Situaciones controvertidas en el tratamiento de las infecciones

Situaciones controvertidas en el tratamiento de las infecciones del Sistema Nervioso Central: Encefalitis por Herpes simplex Marcelo del Castillo Servicio de Infectología Prevención y Control de Infecciones FLENI Sanatorio Mater Dei

Conflictos de Interés: �Merck Sharp Dohme �Pfizer

Hace un mes en una ciudad importante de Argentina… FA 52 años, mujer sana sin ningún antecedente patológico. 20/4: Cefalea, fiebre alta, fotofobia. Cambios de conducta y tratornos del lenguaje. Consulta a varios médicos: antipiréticos, ansiolíticos. Le recomiendan consulta con un psicólogo. 4/5: Se interna en el principal hospital de la ciudad. TAC: imagen cavitada temporal izquierda LCR: cel. 270 (90% mononuclear) Glucosa 33, Proteínas 148. Inicia Aciclovir. PCR positiva para H simplex 23/5: Ingresa FLENI, RM Extensa lesión Hiperintensa en T 2, de aspecto cavitado. LCR: cel 6, glucosa 51, proteínas 133. PCR negativa Somnolienta con deterioro cognitivo severo.

Case Definitions, Diagnostic Algorithms, and Priorities in Encephalitis: Consensus Statement of the International Encephalitis Consortium � Criterio Mayor: Pacientes con alteración de la conciencia: aumento o disminución. Letargia o cambio de la personalidad en las últimas 24 horas sin causa que la explique � Criterio Menor: Fiebre de 38 grados o mas en las últimas 72 hs. Convulsiones focales o generalizadas sin causa previa conocida Aparición de signos de foco LCR: mas de 5 células RM: alteraciones compatibles con encefalitis que no estaban previamente EEG: alteraciones compatibles con encefalitis que no estaban previamente. Clin Infect Dis 2013; 57: 114

Controversias en el tratamiento de encefalitis herpética: tópicos �Diagnóstico: Tiempo e interpretación de la PCR �Patogenia: Recaídas existen o no �Diagnóstico diferencial con patologías no infecciosas �Pacientes inmunocomprometidos �Pacientes quirúrgicos �Duración del tratamiento �Interpretación de la PCR positiva en pacientes sin encefalitis

�Prospectivo, 2005 -06 �Causa Infecciosa: 86/203 (42%) �H simplex 38 (44%) de las con ME confirmada (19%) del total de casos �Causa inmunomediada 42 (21%) �Causa desconocida 75 (37%)

�Causa infecciosa 131/295 (52%) �Viral 90/131 (69%) �Herpes simplex 55/131 (42%) 55/90 (61%) Casos confirmados 101/131 (77%) Casos probables 18/131 (14%) Casos posibles 12/131 (9%) •

The. Lancet. com: 2010; 10: 8 35 -43

8/33 PCR – (24%) del día 1 -3 5/8 se positivizaron despues del 4 to día Se asociaron a < 10 celúlas 85% tenían IFGama elevada De Tiege X. Clin Infect Dis 2003; 36: 1335 -9

11/291 (3. 8%) PCR + H simplex 1 3/11 (27%) fue negativa dentro de los 4 primeros días

Recaídas en Meningoencefalitis herpética �Evolución bifásica �Recaídas tempranas antes de las 4 semanas �Recaídas tardías meses o años después �En adultos 7% al 12% �En niños hasta el 26 % J of Child Neurology 2013; 28(3): 321 -31

Ø Inactivación completa de la replicación viral Ø Resistencia viral Ø Encefalopatía posinfecciosa

�Dos entidades caracterizan las recaídas Precoz: dentro del mes del cuadro agudo � Movimientos anormales � Cuadro inmunomediado � Compromiso de substancia blanca e infiltrado perivascular Tardía: puede ser semanas, meses o años después Ausencia de movimientos anormales Fiebre, presencia de DNA viral Días después de suspender el aciclovir Neurology 003; 61: 241 -43

Reactivación muy tardía Despúes del año

Recaída 4/32 (12. 5%)

e �ww La carga viral no fue mayor ni duró mas que en el cuadro inicial Los marcadores de daño neuronal no fueron mayores El pico de CD 8 fue en la 1 er S. La IL-10 no se detectó en las recaídas

�La tasa de recaídas es mayor en niños �La recaída ocurre poco tiempo después de la suspensión del Aciclovir. �Se asocian a aumento de CD 8, e IFN-gama �La IL-10 está baja �La relación IFN-gama/IL-10 es mayor en las recaídas que en el cuadro agudo �Aunque no se detecte DNA viral podría haber una replicación local que dispare el mecanismo inmunológico �La Fas (s. Fas) se encuentra aumentada (apoptosis)

Autoanticuerpos Exposición de ag neuronales Mimetismo molecular Ausencia de DNA viral Curr Infect Dis Rep 2017; 19: 1

Prospectivo 5 pacientes Tenían Ac Anti NDMA Retrospectivo : 12/34 Tuvieron Anticuerpos 2 Anti NDMA 9 Contra Ag desconocidos 1 contra ambos En los niños coreoatetosis En los adultos cambios de conducta

10/120 presentan mutaciones de la vía TLR 3 6/10 presentaron nuevas mutaciones Todos tenían recurrencias muy tardías Tienen producción alterada IFN-beta y IL-6 Neurology 2014; 83: 188 -288

Clin Infect Dis 2003; 36: e 96 -9

23 casos con PCR positiva Diferentes tipos de neucirugía Patrón F/Q del LCR característico Jaques DA Virology Journal 2016;

35/415 Encefalitis por HSV confirmada En inmunocomprometidos falta de pródomos (26%) Por c/10 leucocitos en LCR, mayor Karnofsky (0. 7) Por cada día de retraso del Aciclovir, menor Karnofsky (10. 2) Tan IL et al Neurology 2012; 79: 2125 -32

J Neurol Neurosurg Psychiatriy 2015; 86: 374 -77

�ttff Clin Infect Dis 2009; 49: 924

Período 1998 -2012 251 casos de encefalitis 108 (43%) de causa infecciosa 40 (16%)de causa no infecciosa 60 (55%) HSV

�Período 1998 -2012 � 251 casos de encefalitis con localización temporal � 108 (43%) de causa infecciosa � 40 (16%)de causa no infecciosa � 60 (55%) HSV �Compromiso bilateral, la ínsula, el cíngulo o lesiones fuera del temporal están asociadas a causa no herpética Clin Infect Dis 2015; 60: 1377

d

Retrospectivo, n: 93 199198 30/85 (35%) a los 6 meses mal pronóstico Mortalidad 15 (13%) Discapacidad severa 17 (20%) 65% buen pronóstico

Factores Pronóstico �Demora en el inicio del Aciclovir �Edad �Convulsiones-status convulsivo �Compromiso del sensorio �EEG: alteraciones severas Singh TJ J Neurol 2016; 263: 277 Riancho J Neurol Sci 2013; 34: 1879 Stahl JP Epidemiol Infect 2012; 140. 372

� 131 casos (3. 27 c/100000 nacidos vivos) �Mortalidad 18% �Mas en madres < 20 años �H simplex 1 62% �Mas en RN <2500 gr �Mas en RN <1500 gr �Mas en pretérmino (<37 semanas) �SEM 46% �Diseminada 31% (17 casos con ME) �Meningoencefalitis 22% Clin Infect Dis 2014; 59: 529 -531

Menor mortalidad con Aciclovir en dosis altas 30% en pacientes con cesárea

�Inicio de tratamiento >1 día 68/134 (37%) �Inicio de tratamiento en la guardia (29%) Poissy J Clin Microbiol Infect 2009; 15: 560 Benson PC Ann Emer Med 2006; 47: 100

�La PCR negativa inicial no descarta el diagnóstico �Se debe tener en cuenta las recaídas en especial en los niños �La morbimortalidad es peor en los inmunocomprometidos �Se debe tener en cuenta en los pacientes neuroquirúrgicos y con QMT o radioterapia �El tratamiento precoz mejora el resultado final �El criterio clínico inicial es fundamental

PCR positiva para Herpes Simplex en LCR: revisión de la literatura sobre el rol fisiopatológico en pacientes adultos Alessandro L, Wilken M, Farez MF, Calandri IL, Arias Cebollada E, Köhler AA, Mora A, Cammarota A, Del Castillo M. Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl Carrea (FLENI).

Observación �Existen trastornos neurológicos no típicamente asociados a HSV en pacientes con una PCR positiva (TNNHPCR+) �El significado de la PCR en estos casos en incierto

Objetivo �Evaluar a los pacientes con PCR+ para HSV en LCR �Diferenciar Encefalitis herpética vs TNNHPCR+ �Proponer mecanismos fisiopatológicos

Materiales y métodos �Análisis retrospectivo (ene 2007 -sep 2015) �Presentación clínica �Estudios complementarios (LCR, EEG y RMN) �Evolución

Clasificación Diagnóstico definitivo Neuroinmunomediadas (n=7) Esclerosis Múltiple (n=3) Espectro Devic (n=2) Encefalomielitis Desmielinizante aguda por CMV (n=1) Síndrome paraneoplásico (n=1) Infecciosas (n=6) Neuro-Tuberculosis (n=2) Mielitis por CMV (n=1) Absceso por Aspergillus (n=1) Encefalitis por Toxoplasmosis (n=1) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (n=1) Tóxico-metabólicas (n=2) Intoxicación alcohólica (n=1) Hiponatremia severa (n=1) Neuro-oncológicas (n=2) Linfoma sistémico con metástasis cerebral (n=1) Glioma (n=1) Vascular (n=2) No clasificables (n=4) Accidente cerebral isquémico secundario a síndrome antifosfolipídico (n=1) Hemorragia subaracnoidea asintomática (n=1) Excitación psicomotriz secundario a cuadro psiquiátrico (n=1) Síndrome conversivo secundario a cuadro psiquiátrico (n=1) Ataxia progresiva secundaria a enfermedad genética (n=1) Deterioro cognitivo crónico secundario a esclerosis mesial temporal (n=1)

Características demográficas Características en Líquido Cefalorraquídeo EH (n=16) TNNHPCR+ (n=23) valor p Edad, años (rango) 38 (22 -83) 40 (24 -79) 0. 8 Hombres, n relación H: M 11 (2. 2: 1) 11 (1: 1. 09) 0. 325 Época del año, n (%) Primavera Verano Otoño Invierno 7 (43, 75) 3 (18. 75) 2 (12. 5) 4 (25) 6 (24) 10 (47) 6 (24) 3 (5) Antecedente herpes previo, n (%) 0 (0) 3 (13) Inmunocompromiso previo, n (%) 0 (0) 8 (35) 0. 255 0. 012 FQO patológico, n (%) 15 (93. 75) 15 (65) 0. 06 Presión de apertura, mediana cm. H 20 (rango cm. H 20) 16 (5 -65. 5) 15 (8 -34) 0. 5 Pleocitosis Aumentada, n (%) Mediana mm 3 (rango mm 3) 12 (75) 97. 5 (0 -890) 4 (17. 39) 5 (0 -260) 0. 001 0. 02 Proteinorraquia Aumentada Mediana mg/dl (rango mg/dl) 10 (62. 5) 93 (23 -235) 15 (65) 96 (20 -298) 0. 7 0. 9 4 (25) 0. 4 -0. 93 3 (13) 0. 21 -0. 74 0. 7 0. 4 Glucorraquia Hipoglucorraquia mg/dl Rango índice Manifestaciones clínicas Características Electroencefalograma Cefalea, n (%) 14 (87. 5) 10 (43. 5) 0. 008 Fiebre, n (%) 11 (68. 7) 10 (43. 5) 0. 12 8 (50) 4 (17. 4) 0. 04 Crisis, n (%) 5 (31. 25) 4 (17. 4) Deterioro del sensorio, n (%) 5 (31. 25) Síntomas psiquiátricos, n (%) EH (n=16) TNNHPCR+ (n=23) valor p Realizados, n (%) 15 (93, 75) 9 (39) - Patológicos, n (%) 7 (46, 67) 2 (22) 0. 02 0. 7 4 (17. 4) 0. 4 Sugestivos, n (%) 6 (40) 1 (11. 1) 0. 01 5 (31. 25) 26% (n = 6) 0. 7 Piramidal, n (%) 4 (25) 43. 5% (n = 10) 0. 3 Realizados, n (%) 16 (100) 23 (100) - Trastorno del lenguaje, n (%) 8 (50) 21, 74% (n = 5) 0. 09 Sugestivas, n (%) 8 (50) 0 (0) <0. 001 Pródromo, n (%) 8 (50) 39% (n = 9) 0. 5 Síntomas meníngeos, n (%) Características en RMN de cerebro

Tratamiento y evolución Tratamiento aciclovir, n (%) 16 (100) 19 (83) 0. 1 14 9 -21 14 1 -14 0. 01 1 (6. 25) 11 (47. 8) 0. 006 2 (12) 3 (16) 0. 9 Tiempo a la consulta días (rango días) 6 (0 -28) 22 (1 -178) 0. 01 Duración de internación días (rango días) 12 (1 -25) 13 (3 -91) 0. 2 Requerimiento de UTI, n (%) 6 (37, 5) 6 (26) 0. 7 IOT, n (%) 2 (12, 5) 5 (21) 0. 6 m. Rs ingreso 2, 5 2 0. 8 m. Rs egreso 1 2 0. 02 Mortalidad peri-internación, n (%) 0 (0) - Mortalidad a 6 meses, n (%) 0 (0) - Duración Mediana días Rango días Tratamiento con aciclovir insuficiente, n (%) Complicaciones del tratamiento

Discusión �Por qué son distintos los pacientes con TNNHPCR+? �Características demográficas distintas �No cumplen con criterios clínicos �Estudios complementarios no compatibles �EVOLUCIÓN DISTINTA � Casi 50% de los pacientes con tratamiento antiviral insuficiente � Mortalidad 0% (vs. reportada 20 -30%)

Discusión �TNNHPCR+ � 1/3 de los pacientes con inmunocompromiso �(vs 0% en encefalitis herpética) �La mayoría de los diagnósticos �Enfermedades con compromiso inflamatorio (agudo o crónico)

Conclusión �Estados de inflamación daño neuronal �Activación del sistema inmune �Liberación de partículas intracelulares? �Sistema inmune alterado (previamente) �Falla de los mecanismos que contrarrestan la liberación de partículas? �Sin consecuencias patogénicas evidentes �Depende de la magnitud de la liberación viral?

Tratamiento?