SISTEMA ENDOCRINO Sistema nervoso Sistema immunitario Sistema endocrino

SISTEMA ENDOCRINO

Sistema nervoso Sistema immunitario Sistema endocrino adattamento all’ambiente metabolismo Omeostasi sviluppo somatico e neuropsichico riproduzione

Cellula endocrina Gruppi di cellule in organi non endocrini organi specifici Rene: renina eritropoietina Stomaco, duodeno: VIP CCK Cuore: ormone natriuretico atriale Cellula endocrina Una cellula può produrre più ormoni Cellula endocrina Uno stesso ormone può essere prodotto da più cellule endocrine

Meccanismo di azione degli ormoni endocrino Cellula endocrina autocrino Cellula endocrina Vaso cellula bersaglio Cellula non bersaglio Ogni ormone può svolgere funzioni multiple paracrino cellula bersaglio Cellula endocrina Ogni funzione può avere una regolazione ormonale multipla

Principali ormoni classificati in base alla struttura chimica

Caratteristiche degli Ormoni

Recettori degli Ormoni Recettori di membrana Recettori nucleari Associati a Accoppiati alle chinasi proteine G citoplasmatiche Attività tirosinchinasica Dominio transattivante Dominio legante il DNA Con funzioni di canale DNA m. RNA Dominio legante l’ormone Direttamente o tramite la produzione di 2 ndi messaggeri Modificazione di proteine Peptidi, Catecolamine Sintesi di proteine Steroidi, Ormoni tiroidei, Vitamina D

Interazione sistema nervoso – sistema endocrino I neuroni ipotalamici regolano la funzione ipofisaria Ipotalamo-ipofisi Sistema nervoso autonomo La secrezione ipofisaria può influenzare la funzione dei neuroni ipotalamici Il sistema simpatico innerva le singole ghiandole regolandone la funzione Es: A e NA stimolano T 3 e T 4

Ipotalamo E’ la parte ventrale anteriore del diencefalo Neurosecrezione: Capacità di produzione, trasporto e secrezione in circolo di ormoni da parte delle cellule nervose. Controlla la funzione ipofisaria. Controlla anche altre funzioni come l’appetito, la sete, la temperatura corporea, il sonno e l’emotività

Neurosecreti ipotalamici ipofisotropi Neurosecreto Abbreviazione Struttura chimica Ormone stimolato Ormone rilasciante la tireotropina TRH 3 aa TSH e PRL Ormone rilasciante le gonadotropine LHRH o Gn. RH 10 aa LH e (meno) FSH Ormone (i) rilasciante il GH GHRH 40 -44 aa GH Ormone inibente il GH (somatostatina) GHRIH 14 aa Ormone rilasciante l’ACTH CRH 41 aa Ormone inibente la prolattina PIF Dopamina peptide vasoattivo intestinale VIP 28 aminoacidi Ormone inibito GH e TSH ACTH PRL

Ipotalamo E’ la parte ventrale anteriore del diencefalo Neurosecrezione: Capacità di produzione, trasporto e secrezione in circolo di ormoni da parte delle cellule nervose. Controlla la funzione ipofisaria. Controlla anche altre funzioni come l’appetito, la sete, la temperatura corporea, il sonno e l’emotività

Ipofisi Peso = 500 -900 mg

Ormoni dell’ipofisi anteriore (adenoipofisi) ORMONE P. M. (D) ORGANO BERSAGLIO Ormone della crescita GH (somatotropina) 21. 500 Fegato (IGF 1) Prolattina PRL 22. 000 Mammella Ormone follicolo stimolante FSH (gonadotropina) 30. 000 Ovaio (F), testicolo (M) Ormone luteinizzante LH (gonadotropina) 30. 000 Ovaio (F), testicolo (M) Ormone tiroidostimolante TSH (tireotropina) 28. 000 Tiroide Ormone adrenocorticotropo ACTH (corticotropina) 4. 500 Surrene

Ipofisi posteriore neuroipofisi formata da 1) Cellule gliali o pituiciti 2) Assoni di cellule nervose i cui somi sono localizzati in alcuni nuclei ipotalamici tra cui: Nucleo sovraottico Nucleo paraventricolare ormoni secreti VASOPRESSINA o ADH con elevata attività antidiuretica e pressoria OSSITOCINA con attività sull’utero durante il parto e di favorire la secrezione lattea

Neuroni magnicellulari dei nuclei sovraottico e paraventricolare Neuroni parvicellulari dei nucleo sopraottico, arcuato e area periventricolare I terminali assonici dei neuroni ipotalamici che contengono gli ormoni ipofisiotropi terminano nell’eminenza mediana dove è situato il primo plesso capillare del sistema portale ipofisario. In questo modo i neurosecreti raggiungono direttamente le cellule ipofisarie saltando la circolazione periferica

SISTEMA NERVOSO CENTRALE DA A NA 5 -HT GABA ACH ISTAMINA STIMOLI ESOGENI ED ENDOGENI SISTEMA GERARCHICO….

Regolazione delle ghiandole endocrine. . . MA ANCHE DEMOCRATICO Meccanismo di regolazione retroattivo o feedback: La secrezione di un ormone è regolata dalla concentrazione dell’ormone stesso o da funzioni ad esso correlate I feedback possono essere: NEGATIVI (più frequenti) o POSITIVI Ipotalamo Feedback ultracorto Ormoni ipotalamici Feedback corto Ipofisi Ormoni ipofisari Ghiandole bersaglio Ormoni Feedback lungo

Ritmi biologici Il nucleo ipotalamico soprachiasmatico è sede del principale orologio biologico endogeno Definizione: ripetizione cadenzata di fenomeni fisiologici che si verificano con frequenza variabile Infradiani periodo inferiore alle 24 ore Circadiani con periodo di circa 24 ore Ultradiani periodo superiore alle 24 ore Tempistica dei prelievi secrezione di GH e PRL in rapporto alle diverse fasi del sonno secrezione ritmica dell’ ACTH che determina ritmo del cortisolo con nadir alle 24 e zenit alle 6 -8 del mattino. ciclo mestruale Somministrazione di farmaci

Dati epidemiologici Mortalità generale 8, 09 per mille Malattie endocrine 0. 30 Tumori 2. 37 Patologia cronica diabete ipertensione arteriosa 3, 7 % 11, 7 % osteoporosi 4, 8 % tiroide 0. 8 %

Prevalenza delle diverse patologie endocrine patologie Ipofisarie Tiroidee Paratiroidee Surrenaliche Diabete Obesità Casi/milione 1. 300 82. 000 700 240 31. 000 100. 000

PATOLOGIA IPOFISARIA E IPOTALAMICA

Tumori della regione ipofisaria IPOFUNZIONE IPERFUNZIONE A) Ipofisi anteriore prevalenza 0. 02% microadenomi: < 1 cm macroadenomi: > 1 cm • • • 40 -50% adenomi PRL secernenti (micro e macroadenomi) 20 -25% adenomi GH secernenti (prev. macroadenomi) 8 -10% adenomi ACTH secernenti (prev. microadenomi) 1 -2% adenomi secernenti LH/FSH o TSH (prev. macroadenoma) 25% adenomi non secernenti (micro e macroadenomi) B) Ipofisi posteriore • Ganglioneuroma, astrocitoma C)Tumori paraipofisari • Craniofaringioma 3 -4% di tutti i tumori endocranici, benigno ma difficile la sua asportazione totale • pinealoma, cordoma, glioma dei vasi ottici, meningioma, tumori metastatici secondari

Patologia da IPERSECREZIONE degli ormoni dell’ipofisi anteriore GONADOTROPINE Pubertà precoce nel bambino Nell’adulto è rarissima TSH Ipertiroidismo, molto raro ACTH m. di Cushing GH Gigantismo nel bambino Acromegalia nell’adulto PROLATTINA Amenorrea e/o galattorrea nella donna. Impotenza ed ipogonadismo nel maschio

Patologia da AUMENTATA produzione di GH nell’età adulta prima della pubertà Prevalenza 60/milione gigantismo Etiologia: ●Adenomi ipofisari: micro (20 -30%) macro (70 -80%) ● Iperproduzione di GHRH: tumori ipotalamici produzione ectopica da parte di tumori acromegalia Patogenesi: mutazioni puntiformi della catena α della Gs (40%) A volte si associa a iperproduzione di prolattina (dalle stesse cellule del tumore o per compressione del peduncolo ipofisario ) Può essere associata ad altre patologie endocrine: nella MEN-1 o nella s. Mc. Cune Albright, forme familiari

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GH

Azioni biologiche del GH Promuove l’accrescimento

Azioni biologiche del GH Azioni prevalentemente mediate da IGF-1 fegato cartilagine Aumento della sintesi proteica Trascrizione m. RNA Trasporto e incorporazione aa muscolo tessuto adiposo Aumento della lipolisi Aumento della neoglicogenesi Liberazione di acidi grassi liberi e loro conversione ad acetitilcoenzima A In acuto aumenta l’utilizzazione del glucosio, in cronico è diabetogeno

Acromegalia: principali segni e sintomi Segno % Sintomo % Aumento delle estremità 98 Restringimento scarpe ed anelli 88 Sella ampliata 93 Artralgia 80 Visceromegalia 90 Iperidrosi, seborrea 68 Cute umida ed oleosa 70 Modificazione dei lineamenti 67 Diastasi dentaria 65 Problemi masticatori 55 Ipertensione 55 Disturbi del sonno 52 Ipertricosi (femmine) 43 Cefalea 42 Gozzo 40 Irregolarità mestruali 36 Aumento ponderale 40 Astenia 35 Ridotta tolleranza al glucosio 40 Sindrome del tunnel carpale 28 Diabete 25 Disturbi del visus 18 Difetti campimetrici 25 Alterazioni dell’umore 10

Acromegalia: Diagnosi Sospetto clinico Parametri bioumorali ● GH IGF 1 ● Test dinamici: test da carico orale di glucosio Esami strumentali ● RX cranio ● TC/ RM sella turcica ● Scintigrafia con octreotide marcato (ectopiche)

Acromegalia: Diagnosi Sospetto clinico Segni somatici Gigantismo Prognatismo, malocclusione, Ipertrofia delle ossa frontali, acropachia con ispessimento dei tessuti molli delle mani e dei piedi, diastasi dentaria

RX cranio Esami strumentali RM diencefalo-ipofisaria

Criteri di diagnosi e controllo della malattia GH di base < 2. 5 µg/L IGF-I Nella norma (< 2 SD per l’età ed il sesso) GH Nadir dopo carico di glucosio < 1 µg/L

Acromegalia: Terapia • Chirurgica microadenomi, sintomi compressivi Ad accesso transfenoidale Craniotomia (solo in casi particolari) • Medica nei macroadenomi, persistenza di malattia Analoghi della somatostatina Agonisti recettori dopaminergici Antagonisti dei recettori del GH • Radioterapica recidiva o residuo di patologia Radioterapia convenzionale Radiochirurgia con “gamma knife” Brachiradioterapia Octreotide, Lanreotide Cabergolina, Bromocriptina Pegvisomant

PROLATTINA regolazione della secrezione di tipo inibitorio: PIF dopamina Di tipo stimolatorio: VIP Serotonina Oppioidi estrogeni

Iperprolattinemia La patologia più frequente del sistema ipotalamo-ipofisario Fisiologica: sonno Patologica: Lesioni ipotalamiche o del peduncolo ipofisario: pubertà nella donna Tumori ipotalamici, lesioni granulomatose, gravidanza, allattamento, Lesioni infiammatorie stimolazione dei capezzoli, orgasmo (F) Farmacologica: Antagonisti dopaminergici: Fenotiazine: clorpromazina Patologia espansiva ipofisaria: Da produzione autonoma Prolattinomi adenomi misti Da decompressione ipotalamo-ipofisaria Adenomi ipofisari, sella vuota Butirrofenoni: aloperidolo Altre cause: Tiapridici: metoclopramide domperidone Ipotiroidismo primario Inibitori della sintesi di DA: metildopa Policistosi ovarica Depletori delle catecolamine: reserpina, oppiacei Lesioni della regione toraco mammaria Antistaminici: meclizina, tripelennamina, cimetidina Insufficienza renale, Cirrosi epatica Altri: estrogeni, androgeni, TRH, ossitocina, VIP Sindromi paraneoplastiche Idiopatica

Azioni biologiche della PROLATTINA Inizia e sostiene la lattazione Prepara la ghiandola mammaria durante la gestazione insieme a estrogeni, progesterone, lattogeno placentare Esplica l’azione lattogena dopo il parto: il riflesso della suzione mantiene elevata la secrezione di prolattina

Segni e Sintomi di Iperprolattinemia Uomo • Impotenza • Diminuzione della libido • Ginecomastia • Galattorrea • Oligospermia • Osteoporosi Donna • Oligoamenorrea • Galattorrea • Ritenzione idrica • Depressione, modificazioni dell’umore • Sterilità • Osteoporosi

Iperprolattinemia: diagnosi di laboratorio Il dosaggio basale della PRL va eseguito su più campioni (almeno 3 in un’ora) per evitare di cogliere un picco spontaneo di secrezione, al mattino a digiuno e a riposo, dopo due ore dal risveglio, durante infusione salina per evitare prelievi ripetuti, in una stanza confortevole in assenza di qualsiasi stress fisico o psichico. Il paziente non deve essere in terapia con farmaci capaci di elevare la PRL. Nella routine PRL 0, + 30 min

Prolattinoma: diagnosi radiologica Immagine RMN tipica di microprolattinoma (sezione coronale). La lesione si presenta ipodensa rispetto al parenchima circostante ed altera il profilo superiore della ghiandola che si presenta convesso.

Prolattinomi: terapia Normalizzare la PRL Favorire la ripresa dei cicli mestruali e della fertilità nella donna, e della potenza e libido nell’uomo Antagonizzare gli effetti osteopenizzanti dell’iperprolattinemia Ridurre o stabilizzare la massa tumorale, preservando così la funzionalità delle strutture circostanti Terapia chirurgica Anni ‘ 80 Terapia medica Terapia chirurgica Anni ‘ 90 Terapia medica

TERAPIA MEDICA DEI PROLATTINOMI ergo-derivati D 2 -Dopaminoagonisti Bromocriptina (cps 2, 5 -5 -10 mg) Cabergolina (cps 0, 5 mg) Quinagolide (non in commercio in Italia) non ergo-derivati

Prolattinoma e gravidanza La terapia medica viene di regola sospesa al momento della diagnosi di gravidanza ed eventualmente ripresa se la neoplasia aumenta di volume. Le gravidanze e il parto nelle donne con microadenoma avvengono in genere normalmente senza aumento dell’incidenza di malformazioni, parti prematuri e aborti. Il rischio durante la gravidanza di una espansione tumorale è < 5% nei microprolattinomi, mentre arriva al 15 -25% per i macroprolattinomi: in questi ultimi è consigliabile in certi casi un intervento chirurgico di riduzione della massa tumorale prima di iniziare la gravidanza.

PATOLOGIA DA DIMINUITA PRODUZIONE DI ORMONI DELL’IPOFISI ANTERIORE Isolati Parziali Totali rari diverse combinazioni (GH-FSH-LH) panipopituitarismo

PATOLOGIA DA DIMINUITA PRODUZIONE DI ORMONI DELL’IPOFISI ANTERIORE PANIPOPITUITARISMI Cause di ipopituitarismo “primitivo” Necrosi ipofisaria post partum Adenomi ipofisari Empty sella Ipopituitarismo idiopatico ( autoimmune? ) Tumori maligni metastatizzanti Trombosi del seno cavernoso Infarto ipofisario post traumatico Aneurismi carotide Ascesso sellare Cause iatrogene ( chirurgiche –radianti ) altre

PATOLOGIA DA DIMINUITA PRODUZIONE DI ORMONI DELL’IPOFISI ANTERIORE PANIPOPITUITARISMI Cause di ipopituitarismo “secondario” Tumori cerebrali (specie craniofaringiomi) Lesioni granulomatose Lesioni infettive (tbc –batteriche –virali ) Lesioni traumatiche Terapia radiante Ipertensione endocranica Lesioni vascolari (aneurismi, arterite temporale) Anomalie congenite

PANIPOPITUITARISMO aspetti clinici Tempi di comparsa Aspetto vecchieggiante Cute sottile e rugosa Colorito pallido e ipopigmentato Riduzione dei peli Apatia Età di insorgenza Astenia Tipo e sede della lesione Grave deficit accrescimento e mancanza di sviluppo puberale se bambino ( NANISMO armonico) Aspetti variabili in funzione di: Numero degli ormoni interessati Gravità Nelle lesioni espansive: GH LH/FSH TSH ACTH Amenorrea (F) e impotenza (M) se adulto Segni di ipotiroidismo e iposurrenalismo centrale Diabete insipido Iperprolattinemia

Deficit isolato di ormoni ipofisari Deficit isolato di gonadotropine Il più frequente casi familiari e sporadici ( es: sindrome olfatto genitale) Deficit isolato di GH forma sporadica e familiare Deficit isolato di TSH ipotiroidismo + amenorrea Deficit isolato di ACTH anoressia –astenia-ipotensioneepisodi di ipoglicemia

Neuroipofisi: ADH (vasopressina) L’ADH svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dei liquidi corporei La produzione di ADH è stimolata in situazioni in cui vi è perdita di liquidi

ADH Azioni biologiche Dotto collettore Muscolatura liscia dei vasi RV 2 RV 1 H 2 O L’ADH fa sì che la maggior parte dell’acqua filtrata dal rene venga riassorbita. Infatti, in assenza totale di ADH la quantità di urina emessa nelle 24 ore sarebbe di 15 -20 litri! Vasocostrizione

Regolazione della secrezione di ADH

DISORDINI DA DIMINUITA SECREZIONE DI ADH POLIURIA Diuresi maggiore di 2, 5 l nelle 24 ore Polidipsia primaria Idiopatica Abituale Psicogena Sarcoidosi Diabete insipido di origine centrale Idiopatico Familiare (mutazioni del gene ADH) Autoimmune Post-traumatico o post-chirurgico Tumori cranici Granulomatosi Infezioni primitive o secondarie Cause vascolari Poliuria da 3 a 40 litri nelle 24 ore Diabete insipido di origine Malattie renali croniche Malattie metaboliche (ipercalcemia – renale In questo caso l’ADH non è ridotto ipocalcemia-iperglicemia) Farmaci ( es: litio) Da diuresi osmotica Ereditario (causato da un difetto del recettore V 2 o del gene acquaporina) Metodi di indagine Test della sete

TERAPIA DEL DIABETE INSIPIDO CENTRALE NEFROGENICO FAMILIARE Modificazione della molecola dell’ADH 1 -deamino-8 -D-Arginina-Vasopressina DDAVP Attiva solo sui recettori V 2 Disponibile in fiale, spray nasali, capsule orali Diuretici tiazidici Inibitori delle prostaglandino-sintetasi

DISORDINI DA AUMENTO DELLA SECREZIONE ADH Rientrano nel capitolo delle IPONATRIEMIE Normale concentrazione plasmatica del Na: 135 -145 m. Eq/L Al di sotto di 135 m. Eq/L siamo in una situazione di IPONATREMIA

SINTOMI DI IPONATRIEMIA • Cefalea • Nausea • Confusione mentale • Deficit neurologici focali • Convulsioni

CAUSE DI IPONATREMIA Si può avere IPONATREMIA in situazioni in cui il volume dei liquidi corporei è: AUMENTATO: es. scompenso cardiaco, cirrosi epatica, patologie renali (es. s. nefrosica). RIDOTTO: perdita di liquidi (es. vomito, diarrea), insufficienza surrenalica (ipoaldosteronismo). NORMALE: sindrome da inappropriata secrezione di ormone ADH (SIADH). 40% dei ricoveri per iponatriemia.

CAUSE DI SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH (SIADH) SECREZIONE ECTOPICA DI ADH Es. ETP polmone a piccole cellule, pancreas, duodeno, vescica, prostata, linfoma. MALATTIE DEL SNC Es. tumori, trombosi, emorragie, infezioni virali/batteriche MALATTIE POLMONARI Es. tumori, polmoniti, TBC, fibrosi cistica, BPCO FARMACI Es. morfina, carbamazepina, clofibrato, vincristina, vinblastina, aloperidolo, bromocriptina (> secrezione ADH) FANS, ciclofosfamide, clorpropamide (> sensibilità all’ADH) POST CHIRURGIA (qualsiasi sede)

TRATTAMENTO DELLE IPONATREMIE: COME Valutare i sintomi neurologici Valutare il grado e la durata dell’iponatremia Trattare la malattia di base Valutare il volume dei liquidi corporei

TRATTAMENTO DELLE IPONATREMIE A) Iponatremie sintomatiche, acute (<48 h) o croniche Salina isotonica (sol. fisiologica)/ipertonica (3%) nella SIADH Furosemide (diuretico) Tolvaptan antagonista del recettore V 2 (renale), attivo p. o. nella SIADH B) Iponatremie asintomatiche Il trattamento dipende dalla causa di iponatremia: - ad es. reidratazione nel caso di iponatremia con riduzione del volume dei liquidi corporei; - restrizione idrica nel caso di ritenzione di liquidi (es. SIADH).

TRATTAMENTO DELLE IPONATREMIE: QUANTO VELOCEMENTE Una correzione troppo rapida di una iponatremia può determinare gravi ripercussioni, soprattutto a carico del sistema nervoso centrale, che possono avere conseguenze anche fatali. Mielinolisi centrale pontina