SINDROMES CORONARIOS AGUDOS MANEJO ACTUAL Dr Juan A

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS MANEJO ACTUAL Dr. Juan A. Cotorás

SCA Ø IAM CON SDST Ø IAM SIN SDST/ ANGINA INESTABLE Dr. Juan A. Cotorás 2

Cronología del proceso vascular ateroesclerótico Development of atherosclerosis and vulnerable plaque Acute Coronary Syndrome Secondary Prevention Ischemic Heart Disease Cerebrovascular Disease Peripheral Vascular Disease Dr. Juan A. Cotorás Modified from Libby P Circ 104: 365, 2001 3

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS SIN ELEVACION ST CON ELEVACION ST IAM sin elevación ST ANGINA INESTABLE INFARTO MIOCARDICO Sin onda Q Dr. Juan A. Cotorás Con Onda Q 4

Acute Coronary Syndrome No ST Elevation NSTEMI Uns Angina Myocardial Infarction NQMI Qw MI Fibrinolytics Antiplatelet Rx Antithrombin Rx Dr. Juan A. Cotorás 5

Uso de Biomarcadores en SCA URL = 99 th %tile of Reference Control Group Multiples of the URL 50 20 Cardiac troponin after “classical” AMI 10 CK-MB after AMI 5 Cardiac troponin after “microinfarction” 2 Upper reference limit 1 0 1 2 3 4 5 6 Days After Onset of AMI 7 8 Modified from: ESC/ACC Comm “MI redefined…” JACC 36: 959, 2000 Wu AH et al. Clin Chem 1999; 45: 1104. Dr. Juan A. Cotorás 6

Mortality at 42 Days Asociacion de elevación Troponinas con Riesgo de mortalidad en SCA % % % 831 % 174 148 134 50 67 Dr. Juan A. Cotorás 7

Correlacion entre Elevación Enzimas cardiacas y mortalidad a largo plazo % mortality at 1 year 14. 1% + Cardiac Troponin T at Baseline (n=559) P<0. 0001 4. 5% – Cardiac Troponin T at Baseline (n=474) Newby LK et al. Circulation. 1998; 98: 1853 -1859. Dr. Juan A. Cotorás 8

MARCADORES DE INFLAMACIÓN Ø PROTEINA C REACTIVA ULTRASENSIBLE Ø LIGANDO CD 40 Dr. Juan A. Cotorás 9

Hamm Lancet 358: 1533, 2001 Presentation Dolor Anginoso Working Dx Sindrome Coronario Agudo Davies MJ Heart 83: 361, 2000 ECG Sin elevación ST NSTEMI Biochem. Marker Final Dx Unstable Angina Con elevación ST Myocardial Infarction Qw MI Dr. NQMI Juan A. Cotorás 10

AI/IAM no Q versus IAM QU Mecanismos ST Necrosis by closed Muscle Arrhythmias CHF ST Death Necrosis by closed Artery Dr. Juan A. Cotorás CM Gibson 2002 11

ANGINA INESTABLE /IAM NO Q ¿Que hay de nuevo? Ø Concepto de unidad Dolor Torácico (Udt) Ø Indicaciones actuales de : IIb/IIIa Clopidogrel Hbpm Ø Indicación de Coronariografía Dr. Juan A. Cotorás 12

UDT Ø ANAMNESIS Y ECG: 10 MINUTOS Dr. Juan A. Cotorás 13

TABLA 1. CLASIFICACIÓN RÁPIDA DE LOS PACIENTES CON DOLOR TORÁCICO A SU LLEGADA A LA UDT Grupo riesgo 1 2 3 4 Clínica SCA Sí Sí Sí No Electrocardiograma Elevación ST o BRI Descenso ST o T negativa Normal o no diagnóstico Destino/Ingreso Unidad Coronaria/Planta Unidad Dolor Torácico Alta/Otras área BRI: bloqueo de rama izquierda; SCA: síndrome coronario agudo. Dr. Juan A. Cotorás 14

UDT MARCADORES DE DAÑO MIOCARDICO Ø REPETIR ECG Ø CLASIFICACIÓN DIAGNÓSTICA: SCA NO CORONARIO DGCO INCIERTO Ø TIEMPO TOTAL : 30 MINUTOS Ø Dr. Juan A. Cotorás 15

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Ø ALTO RIESGO Ø INTERMEDIO Ø BAJO Dr. Juan A. Cotorás 16

ALTO RIESGO Ø Ø Ø Ø Ø Inestabilidad hemodinámica Angina recurrente con tto. Adecuado Angina de reposo con cambios st > 1 m/m Alteraciones marcadas o persistentes del ST Troponina marcadamente elevada Angina post infarto Arritmias ventriculares graves Signos de insuficiencia cardiaca Enfermedad coronaria documentada Dr. Juan A. Cotorás 17

RIESGO INTERMEDIO Sospechoso de enf coronaria Ø Angor reposo o prolong. en 24 - 48 hrs previas Ø Angina de reposo con descenso ST < de 1 m/m Ø Onda T (-) profunda en varias derivaciones Ø Afección vascular de otros territorios Ø Diabetes Mellitus Ø > 70 años Ø Troponina moderadamente elevada Ø Dr. Juan A. Cotorás 18

BAJO RIESGO Ø Sin ninguno de los criterios anteriores Dr. Juan A. Cotorás 19

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TRATAMIENTO DE A. I. /IAM NO Q Avances. Ø Estratificación Ø Terapia antiisquémica Ø Terapia antitrombótica Ø Terapia antiinflamatoria Ø TERAPIA MEDICA/TERAPIA INVASIVA Dr. Juan A. Cotorás 23

TERAPIA ANTIISQUÉMICA Ø REPOSO Y O 2 Ø NITROGLICERINA Ø BETABLOQUEADORES Ø ANTAGONISTAS DEL CALCIO Dr. Juan A. Cotorás 24

TERAPIA ANTITROMBÓTICA Antiplaquetarios Aspirina Clopidogrel Antagonistas recep. de memb. Plaq. IIb/IIIa: Abciximab Eftifibatide Tirofiban Dr. Juan A. Cotorás 25

TERAPIA ANTITROMBÓTICA Anticoagulantes Ø Heparinas de bajo peso molecular: Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Dr. Juan A. Cotorás 26

TERAPIA ANTIINFLAMATORIA Ø Estatinas? Ø Bloqueadores de p selectina? Ø Antibioticos? Dr. Juan A. Cotorás 27

ESTRATEGIA INVASIVA VS/ CONSERVADORA Indicación Coronariografía: Estudios Frisc II y Tactics-timi 18 Ø Hospitales con Coronariografía: Ø Puede implementarse estrategia intervencionista en pacientes: con riesgo elevado. : 24 -48 hrs con riesgo intermedio : <96 hrs Ø Hospitales sin posibilidad coronariografía: Ø Riesgo alto: traslado a las 48 hrs. Ø Riesgo intermedio: traslado hasta 4 dias Ø Dr. Juan A. Cotorás 28

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IAM CON SDST Dr. Juan A. Cotorás 30

Mortalidad por Iam SDST Mortality (%) 1980’s 1990’s 2000+ Dr. Juan A. Cotorás 31

Evolución del tratamiento del IAM Mortality 2010+ 1990 t-PA 1980 1970 ASA Beta-Blockers Agents limiting 2000 Infarct size Aspiration devices Distal protection PCI New PCI Tools Reo. Pro LMWH Newer Lytics IV-SK ASA+Heparin Cost Newer Therapies for reperfusion Dr. Juan A. Cotorás 32

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Efectos predominantes de la reperfusión en función de la duración de la oclusión coronaria Duración Efecto <25 -40 min. Prevención del Infarto 0. 5 -2 h Limitación del Infarto 2 -6 h Mínima limitación del Infarto y modificación marcada de su composición (bandas de contracción, edema, hemorragia) Modificación de la cicatriz 6 -12 -24 h Modificación del Infarto (hemorragia) y de la Cicatrización Dr. Juan A. Cotorás 34

ANGIOPLSTÍA O TROMBOLISIS Dr. Juan A. Cotorás 35

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ANGIOPLASTÍA SUPERIOR PORQUE: Ø Mucho mejor porcentaje de permeabilidad (> 90%) Ø Mejor porcentaje de flujo TIMI 3 Ø Sin riesgo sangramientos mayores Ø Permite conocer anatomía coronaria Dr. Juan A. Cotorás 37

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Problemas con Angioplastía Primaria Alto costo No disponible en la mayoría de los centros hospitalarios ( <20% en USA y 10% en Europa) Ø El tratamiento de elección es el que puede aplicarse más rápido, mas seguro, y con más experiencia Ø Solo se justifica su uso como tratamiento de elección cuando no han pasado mas de 60 a 90 minutos desde el dgco a la dilatación Ø Cuando existan Centros con gran experiencia a menos de 100 Km o 60 - 90 min. : Angioplastía Primaria es el tratamiento de elección Ø En Chile dada su Geografía la terapia de elección en la mayoría de los Centros es la Trombolisis Ø Ø Dr. Juan A. Cotorás 39

Ø Muy buena opción a futuro es la Trombolisis inmediata (bolo) y traslado posterior a Centro con Experiencia en PAMI Dr. Juan A. Cotorás 40

TROMBOLISIS Ø ¿COMO MEJORAR? Ø < Subutilización Ø < retraso en administración Ø Desarrollar nuevos Trombolíticos que consigan Reperfusión más rápida y completa Ø Prevenir Reoclusión (nuevas combinaciones + antitrombinicos y antiplaquetarios) Ø < Fenomeno de “ no reflujo” y el daño por reperfusión Dr. Juan A. Cotorás 41

TROMBOLISIS Ø SUB UTILIZACIÓN: Ø Educación Población y personal de Salud Ø Dotar a todos los Centros de Trombolíticos Ø Crear Redes con Centro de referencia Regional Dr. Juan A. Cotorás 42

TROMBOLISIS Ø RETRASO ADMINISTRACIÓN: Ø Prehospitalario Ø Transporte Ø Intrahospitalario Dr. Juan A. Cotorás 43

Ø RETRASO PREHOSPITALARIO: Ø Educación de la población Ø Trombolisis en atención Primaria Rural Dr. Juan A. Cotorás 44

CAPTIM 1 Year Results Death Incidence of Shock P=0. 09 Pre Hospital Lysis P=0. 27 Pre Hospital Lysis Primary PCI Dr. Juan A. Cotorás Primary PCI 45 2002 GW Symposium, AHA

CAPTIM 1 Year Results Death Sx > 2 hours Death P=0. 057 P=0. 47 Sx < 2 hours Pre Hospital Lysis Primary PCI Dr. Juan A. Cotorás Primary PCI 46 2002 GW Symposium, AHA

CAPTIM 1 Year Results Shock Randomization to DC Sx < 2 hours Shock Randomization to Adm P=0. 032 P=0. 0007 Sx < 2 hours Pre Hospital Lysis Primary PCI Dr. Juan A. Cotorás Primary PCI 47 2002 GW Symposium, AHA

TRANSPORTE Dr. Juan A. Cotorás 48

RETRASO INTRAHOSPITALARIO Ø DISMINUIR TIEMPOS: Ø Instruir personal de ventanilla Ø Mejorar comunicación interna Ø Crear Salas de Dolor Torácico Dr. Juan A. Cotorás 49

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TROMBOLISIS Ø 23% disminución de mortalidad antes 4 horas Ø 50% disminución mortalidad antes de 60 min. Dr. Juan A. Cotorás 51

% TIMI 3 Flow El muro de los 90 60% frecuencia de flujo TIMI 3 min. Dr. Juan A. Cotorás 52

Molécula t-PA humana Bennett y cols. J Biol Chem. 1991; 266: 5191. Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351. Dr. Juan A. Cotorás 53

Molécula de Tecneteplase tres sustituciones dirigidas Substitución de una treonina en posición 103 de la molécula (dominio Kringle 1), por un residuo asparagina Substitución de una cadena de lisina, histidina y dos argininas de las posiciones 296 -299 de la molécula (dominio proteasa), por una cadena de cuatro alaninas Substitución de una asparagina en posición 117 de la molécula (dominio Kringle 1), por un residuo glutamina Key y cols. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 3670. Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351. Dr. Juan A. Cotorás 54

Reconstitución y administración (I) 1. Retirar el cierre del vial, moviéndolo varias veces de un lado a otro. Retirar el cierre de la punta de la jeringa. 2. Conectar la jeringa precargada al vial enroscándola suavemente. Dr. Juan A. Cotorás 3. Activar la conexión presionando hacia abajo totalmente la jeringa (debe notarse un “click”). 55

Reconstitución y administración (II) 4. Inyectar el disolvente empujando el émbolo de la jeringa hacia abajo lentamente para evitar la formación de espuma. 5. Disolver la preparación agitándola suavemente. (la preparación reconstituida es una solución transparente, incolora o de color amarillo claro. Sólo debe ser administrada una solución transparente y sin partículas). Dr. Juan A. Cotorás 6. Inmediatamente antes de administrar la solución, invertir el vial y la jeringa y transferir el volumen adecuado de solución a la jeringa de acuerdo con las instrucciones de dosificación. 56

Reconstitución y administración (III) 8. Tecneteplase debe administrarse al paciente por vía intravenosa, en 10 segundos aproximadamente. No puede administrarse en un circuito que contenga dextrosa. Los circuitos que contienen dextrosa han de lavarse con una solución salina antes y después de la administración de un bolo único de Metalyse. 9. Debe desecharse la cantidad de solución no utilizada. 7. Desenroscar la jeringa para desconectarla del vial. La solución está ahora lista para inyectarla como bolo intravenoso. Dr. Juan A. Cotorás 57

% pts with TIMI 3 Flow Terapia Combinada Aumenta posibilidad de flujo TIMI 3 en por lo menos 8%: 292 63 58 GUSTO I 90 min T 14 t. PA 90 min 87 88 98 100 T 14 r. PA 90 min SPEED 60 -90 min Dr. Juan A. Cotorás 81 75 INTRO-AMI 60 min 329 321 Pooled 60 -90 min 58

TRATAMIENTOS COADYUVANTES Ø La administración de un tratamiento Trombolítico produce una importante activación plaquetaria y un efecto Trombótico paradójico Dr. Juan A. Cotorás 59

TRATAMIENTOS COADYUVANTES Ø ANTITROMBOTICOS: Ø Ø AAS Inhibidores directos de la Trombina: Ø Ø Hirudina Hirugen Hirulog Efegatran Dr. Juan A. Cotorás 60

TRATAMIENTOS COADYUVANTES Ø Ø Ø Ø ANTIPLAQUETARIOS: Bloqueadores de los receptores IIb-IIIa: Aceleran recanalización coronaria con rt-pa Previenen reoclusión y < tamaño del IAM Abciximab Integrelin Lamifiban Ø HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Dr. Juan A. Cotorás 61

GUSTO V AMI GUSTO V - Trial Schematic (16, 588) ST , lytic eligible, < 6 h ASA No Abciximab * 0. 25 mg/kg bolus followed by 0. 125 g/kg/min (maximum 10 g/min) infusion for 12 hours Abciximab* 2 x 10 U bolus (30’) Reteplase 5 U bolus (30’) 2 x Reteplase Standard Heparin: 5, 000 U bolus followed by either 800 U/hr (pts < 80 kg) or 1, 000 U/hr (pts > 80 kg) infusion Low Dose Heparin: 60 U/kg bolus followed by a 7 U/kg/h infusion 1º endpoint: mortality at 30 days 2º endpoint: clinical and safety events at 30 days Dr. Juan A. Cotorás Lancet 2001; 357: 1905 -14 62

ST MI < 6 h ASA TIMI 23 Standard Reperfusion: Full Dose TNK ENOX UFH >36 h Combination Reperfusion: Abx + 1/2 dose TNK >36 h Index Hosp (< 8 d) Target ACT 250 s Each bolus < 5000 U None ENOX UFH Index Hosp (< 8 d) Target ACT 200 s Each bolus < 5000 U None/0. 3 if PCI after 60 min angiogram Sheath Removal : 4 h p PCI or ACT < 180 s 8 h p last SC Dr. 4 h p PCI Juan Cotorás or. A. ACT < 180 s 8 h p last SC 4 h p last IV 63

Flujo 60 Min. (Core lab) cual dosis? (Integriti) PART 1: 2 doses TNK % pts PART 2: 2 doses EPT 96 100 77 80 79 84 P=0. 02 TIMI 2 60 64 68 65 67 TIMI 3 40 20 0 N= 22 50% TNK + ept 180/90 28 55 75% TNK + 50% TNK + ept 180/90 Dr. Juan A. Cotorás 54 50% TNK + ept 180/180 64

Sangramiento Intracraneal según grupo Etario 3 % of Patients Std. Dose Reteplase (n = 8260) Abciximab + Dose Reteplase (n = 8328) p = 0. 069* 2. 1 p = 0. 53 2 1. 5 1. 2 1 p = 0. 66 0. 4 0 1. 1 p = 0. 27* 0. 5 0. 3 0. 4 24/6230 21/6193 25/2030 31/2135 37/7172 28/7179 12/1088 24/1149 < 70 yrs > 70 yrs < 75 yrs > 75 yrs * Significant treatment interaction for the age 75 dichotomy; p = 0. 033; Dr. Juan A. Cotorás Lancet 2001; 357: 1905 -1465

ASSENT-3 PLUS 1, 639 patients with STEMI g g Chest pain < 6 hrs Pt evaluated at home or in ambulance by emergency medical team 12 -lead ECG transmitted to ED from the ambulance Pt randomized and treatment started during transport Treatment Group A Enoxaparin + TNK (n = 818) Treatment Group B UFH + TNK (n = 821) Endpoints: g g Primary Efficacy– 30 day Death or In-hospital MI or Refractory Ischemia Primary Efficacy plus Safety - 30 day Death or In-hospital MI, Refractory Ischemia, ICH or Major Bleed Dr. Juan A. Cotorás 66 Wallentin et al, AHA 2002

ENSEÑANZAS DEL ASSENT 3 PLUS RIESGO DE SANGRAMIENTO EN: > MAYORES DE 75 AÑOS BAJO PESO (< DE 60 KGS ) HIPERTENSOS MUJERES de edad avanzada Dr. Juan A. Cotorás 67

PREVENIR DAÑO POR REPERFUSIÓN Ø Aturdimiento Miocárdico Ø Daño Microvascular(fenómeno de no reflujo) Ø Mg: no Ø Adenosina? Ø Gik? Dr. Juan A. Cotorás 68

Ø RÁPIDO Ø 100% PERMEABILIDAD Ø ACTUAR SELECTIVAMENTE SOBRE TROMBO RECIENTE PARA < RIESGO DE HEMORRAGIA Ø EVITAR REOCLUSIÓN Ø SIN EFECTOS COLATERALES Ø ECONÓMICO Dr. Juan A. Cotorás 69

TIMI 31: Potenciales ventajas de BB 10153 ØMantiene la actividad de la fibrina , pero es trombo selectiva Ø Actuaria solamente en trombos recien formados, podría < riesgo de sangramiento Ø Larga vida media (3 horas), bolo único Ø Debido a lo anterior puede ser asociado con menos riesgo de reoclusión Dr. Juan A. Cotorás 70

BB-10153 tiene > actividad y previene la reoclusión Dr. Juan A. Cotorás 71

TIMI 31: A Phase II, Open-Label, Multi-Center, Dose Escalation Study to Determine the Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of BB-10153 in ST Segment Elevation Myocardial Infarction Patient with Acute ST Elevation MI < 6 hours Randomize 1 mg/kg BB-10153 2 mg/kg BB-10153 3 mg/kg BB-10153 5 mg/kg BB-10153 ASA, IV Heparin Angio 60 Minutes 30 Day Follow-up Death, Dr. recurrent angina Juan MI, A. Cotorás 1 o Endpoint: TIMI Grade 3 Flow 2 o Endpoint: ST Resolution (1 & 3 hrs), Pharmacokinetics and Pharmacokinetics

CONCLUSIONES: Pami al alcance de todos? Ø Futuro podría ser usar un bolo de trombolítico y luego trasladar a un Centro con Pami Ø La Trombolísis seguirá siendo por largo tiempo una opción lógica en el “Mundo Real” Ø Deben disminuirse los tiempos de inicio de Tto. Ø No existe aún el Trombolítico “IDEAL” Dr. Juan A. Cotorás 73