Sindrome WAGR con esadattilia descrizione di un caso

Sindrome WAGR con esadattilia: descrizione di un caso E. Spadoni*, L. Luti*, S. Ruggieri*, P. Simi°, R. Domenici* *U. O. Pediatria-Ospedale di Lucca; °U. O. Citogenetica e Genetica Molecolare-A. O. U. Pisana

Sindrome WAGR n n n WAGR: acronimo per la sindrome tumore di Wilms – Aniridia – anomalie Genitourinarie – Ritardo mentale Descritta da Miller nel 1964 Prevalenza 1: 100. 000 nati Microdelezione de novo nella regione 11 p 13 del cromosoma 11 (in alcuni casi traslocazione parentale) Sindrome da geni contigui (PAX 6 = gene dello sviluppo oculare, WT 1 = gene del tumore di Wilms) Fenotipo molto variabile

Presentazione classica della sindrome WAGR TUMORE DI WILMS n n Tumore embrionale In età pediatrica frequenza 6 -8 %; nella WAGR rischio aumentato 30 -50 % Si può evidenziare a qualsiasi età (follow-up) Il gene del tumore di Wilms (WT 1): - è di fondamentale importanza nello sviluppo del rene fetale; - è il maggior sito interessato nella WAGR; - è stato identificato come un gene ” tumor suppressor”. ANIRIDIA n n n Grave disordine oculare caratterizzato da completa o parziale assenza dell’iride Sporadica (1/3 presenta WAGR sindrome) o familiare con ereditarietà autosomica dominante E’ causata da mutazioni del gene PAX 6

ANOMALIE GENITOURINARIE n n Clinica molto eterogenea Non noto esatto meccanismo Nel topo la delezione di WT 1 provoca arresto dello sviluppo gonadico Si suppone che WT 1 e fattore steroidogenico agiscano insieme nel promuovere l’espressione della sostanza inibitoria mulleriana RITARDO MENTALE n n n E’ presente in grado variabile PAX 6 è coinvolto nello sviluppo del sistema nervoso centrale Possono essere evidenziati disturbi neurologici, comportamentali e psichiatrici

Caratteristiche cliniche non classiche n n n Genetica: - traslocazione - delezione mosaico Occhi: - cataratta - glaucoma - nistagmo - Ipoplasia nervo ottico - Ipoplasia foveale/maculare - distacco di retina - strabismo - ptosi - panno corneale Apparato genitourinario - criptorchidismo - genitali ambigui - ipospadia - ernia inguinale - malformazioni ovariche - gonadoblastoma - utero bicorne o ipoplasico - duplicazione ureterale n n n SNC: - ipertonia/ipotonia - epilessia - paralisi cerebrale - ventricolomegalia - agenesia del corpo calloso - disturbi uditivi centrali - sindrome di Potocki Shaffer - eterotopia periventricolare - microcefalia - ipoplasia cerebellare Reni: - proteinuria - glomerulosclerosi focale segmentale - residui nefrogenici/ nefroblastomatosi - cisti renali - agenesia renale unilaterale - rene ipoplasico Metabolismo - obesità (11 p 14 -p 12; PAX 6) - iperlipidemia - diabete (PAX 6) - insufficienza adrenergica

n n Apparato cardiopolmonare - asma/ polmoniti ricorrenti - forame ovale pervio - ipertensione polmonare - ipoplasia valvolare - DIV/DIA - Dotto arterioso pervio - Tetralogia di Fallot Capo, occhi, orecchi, naso e gola - sinusiti ricorrenti - OSA - otiti medie ricorrenti - malocclusione dentale grave - sordità - micrognazia - palatoschisi/palato stretto n n n App. muscoloscheletrico - scoliosi/cifosi - metatarso addotto - emipertrofia - piede torto - esostosi multiple ereditarie - sindattilia/clinodattilia - tremori intenzionali App. gastroenterico - pancreatite cronica - malattia da reflusso gastroesofageo - stenosi del piloro Disturbi del comportamento - autismo - depressione - disturbo dell’attenzione ed iperattività - disturbo ossessivo-compulsivo, ecc

Raccomandazioni nei bambini con Sindrome WAGR (Pediatrics, 2005) n VALUTAZIONI/ESAMI : INFANZIA ED ADOLESCENZA - Valutare il bambino con aniridia sporadica per la WAGR con uno studio cromosomico ad alta risoluzione e citogenetico molecolare a fluorescenza con ibridazione in situ Ricercare masse addominali. Eseguire Ecografia renale per il tumore di Wilms ogni 3 mesi dalla nascita fino all’età di 6 anni ed un esame clinico ogni 6 mesi fino all’età di 8 anni. La sorveglianza per il tumore di Wilms, che include la palpazione addominale e la scoperta di ematuria e/o ipertensione, dovrebbe proseguire indefinitivamente Valutare la presenza di ipotonia, ipertonia, disturbi del movimento e scoliosi Valutare frequenza/durata di otiti medie/polmoniti Valutare l’esordio di una nefropatia (proteinuria, ipertensione, test di funzionalità renale) Valutare le pazienti femmine per ovaie nastriformi con esame ecografico e/o RM della pelvi Valutare i sintomi di OSA Valutare lo stato nutrizionale Iniziare la ricerca di sintomi di disturbi comportamentali o psichiatrici dall’età di 2 anni Valutare la presenza di manifestazioni non classiche - -

FOLLOW-UP ANNUALE RACCOMANDATO NEI SOPRAVVISSUTI DAL GRUPPO NAZIONALE DI STUDIO DEL TUMORE DI WILMS (2003) - Esami di laboratorio: Emocromo, test di funzionalità epatica (AST, ALT, Fosfatasi alcalina, bilirubina), test di funzionalità renale (azotemia, creatinina, velocità di filtrazione glomerulare) - Misurazione pressione arteriosa - Ulteriori accertamenti in caso di chemioterapia

Caso clinico n n Marco, nato alla 41°settimana, da prima gravidanza normodecorsa (amniocentesi alla 16°settimana normale) ed espletata con parto eutocico. APGAR 8, 9. PN 2800 gr (10°pc), L 48 cm (10°pc), CC 35 cm (50°pc). Anamnesi familiare: esadattilia nella linea materna Esame obiettivo: lievi dismorfismi cranio-facciali (collo corto, radice del naso allargata, padiglioni auricolari grandi); mucocele del pavimento del cavo orale, criptorchidismo bilaterale, esadattilia piede sinistro. Ndn per il resto. Esami eseguiti: esami ematochimici di routine + esami ormonali (nella norma); Ecografia cerebrale (nella norma); Ecografia reni e vie urinarie (nella norma)

Caso clinico n n n Analisi cromosomica: cariotipo maschile con microdelezione interstiziale del braccio corto di uno dei due cromosomi 11 nella regione p 13 p 14. 1 (RP 11 -103 P 20 RP 11 -147 K 2) evidenziata e caratterizzata mediante ibridazione fluorescente in situ. Dopo 1 mese: evidenziati dalla madre movimenti oculari anomali Nistagmo Visita oculistica: aniridia e cataratta congenita bilaterali. Diagnosi definitiva di Sindrome WAGR Controlli periodici oftalmologici, ecografici e della funzionalità renale All’età di 6 mesi: Marco ha uno sviluppo auxologico e psicomotorio adeguati all’età; non presenta alterazioni della funzionalità renale; all’ecografia addominale è stata evidenziata un’area cistica in sede mesorenale parapielica del rene destro. All’età di 10 mesi: reperti invariati

Il fenotipo WAGR di Marco n 1. 2. Caratteristiche cliniche classiche Aniridia Anomalie genitourinarie criptorchidismo bilaterale n Caratteristiche cliniche non classiche 1. Dismorfismi craniofacciali Cataratta Nistagmo Cisti renale Esadattilia 2. 3. 4. 5.